158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására

158834 8 gyobib, előnyösen 30-nál nagyobb dielektaomos állandójú, hidrogénhalogenid-akceptort tartalmazó, közömbös Lewds-bázíisakait (előnyösen tercier-niteogénatomot hordozó vegyületeiket) alkalmazhatunk. A bázis dielektromos állandója célszerűen 30—40 közötti érték. Bázisként előnyösen N,N-dimetilacetamádot vagy N,N-dimettlformiamidot alkalmazunk. Kiindulási anyagként a sziaíb(ad 4—COOH vegyületeit, a szabad 4—COOH Vegyület észterét, vagy a 4—COOH vegyület vagy észtere savakkal, pl. p-toluolszulfonsavval képezett sóját .alkalmazhatjuk. A vízmentes közegben végrehajtót reakció sarán a oeiphalosporin-ivegyület észterének savaddiclós sójából is kiindulhatunk, ez a termék ugyanis a később •ismertetésire, karülő N-dezaeilezésd reakcióiban nagy hozammal képződik. A reakció után kívánt esettben eitávoh'thaitjuk az észter-csoportot. SaVhalogenidlként előnyösen savkloridot vagy saVbromidot alkalmazunk. Egy másik, előnyös eljárásváltozait szeminit adilezőszerként savadddeiós só, előnyösen hidroklorid formájában védett amino-csoportot tartalmazó a-aminoakrilacetilkloridot alkalmazunk. A lényegében vízmentes körülmények között végbemenő aeilezést az 1 104.937 sz. brit szabadalom részletesen ismerteti. 7:/?-Amino-3Htiioéterezétt metil-ceph-3-em^4---tkarbonsavafc („A" vegyületek) és l'ßr-acilaniido-3-tioészterezett metil^depih~'3--e:m-4-karfoonsavak („B" vegyületek) előállítása A fent ismertetett aeilezésii lépésiben kiindulási anyagként felhasznált „A" vegyületek előállítását a ,,B" vegyületek előállítása kapcsán ismeri tétjük. A 34tioéterezett metiil-száinmazékoka;t a megfelelő S-aoetoximetil-vegyületekből alíthatjuk elő. (a) A 3-<a.cetoxiimi8til^vegyületeik acetoxi-csoportjának közvetlen helyettesítésié —SR

1 csoporttal A találmány egyik eljárásiváltozata szerint a tioéter^zármíazékofcat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3-aioetoxiimetil-Jvegyüietekét poláros közegben a megfelelő ttotokkal reagáltatjuk, majd a képződött 3-tioéterezett metil-származékokat elkülönítjük. A reakciót rendszerint oldatfázislhan, kfo. Ií5—<100 C°-on hajtjuk végre. A reakciót az optimális hozam elérésóig végezzük. A reakció során 1 mólekvivalens SHaeetoximetil-vegyületbez kfo. 1—10 mólekvivalens tiolt használunk fel. A reiakicióelegy pHnját előnyösien 5,0—8, célszerűen 6—tf értéken tartjuk. Tekintettel arra, hogy a reakció poláros vagy ionos mechanizmus szerint megy végbe, mérhető sebességű reakció kiváltása céljából a reakciót poláros közegben kell végrehajtenunk. Poláros közegként vizet is alkalmazhatunk, azonban az adott esetben végibemenő konkurrens nukleofil reakciókra tekintettel oldószer-5 ként előnyösen a tiol fölöslegét használjuk fel. A reakció hőmérsékletén szilárd vagy folyékony tiol-reagenselket poláros oldószerekkel, pl. vízzel együtlt is alkaknazhlatjuk. Ha a reakció hőmérsékletén illékony vagy gáz alakú tiol-10 reagenseket pl. metántiolt vagy etantiolt alkalmazunk, a reakciót célszerűen nyomás alatt hajtjuk végre, azaz adoitt esetben poláros oldószer jelenlétélben a komponenseket zárt csőben, vagy autoklávban hevítjük. A fenti eljá-15 rással a hozam jelentősen nő. Tdolként előnyösen rövidszénláncú alkántiolokat, célszerűen metántiolt alkalmazunk. 20 A terméket az adott esetben a reagiálatlan cephalosporint, vagy egyéb szennyezéseket tartalmazó reaíkeióelegyből ismert módszerekkel, pl. kristályosítással, ellenáramú megosztással, ionoforézássiel, papídkcromatogíáfiával, vékony-25 rétegkromiaítográfiáv'al, vagy ioncserés kromatogréfSával választhatjuk el. 30 (b) Tioéterek előállítása közvetett úton A tioáiterképzésit közvetett úton is végrehajthatjuk úgy, hogy a 34hidroxiimetiPszáirimaziékokiait első lépésben a 3-^as helyzetben —CH2X csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk 35 — ahol X valiamely 4,0-nál kisebb, előnyösen 3,5-nél kisebb pKa értékű sav anionját jelenti (a pKa értéket vízben, 2:5 C°-on határozzuk meg) —, majd a kapott 3-XOH2-<3eph-,3-em-4--ikaríbonsiavat vagy -karbonsavészitert tiollal 4Q reagáltatjuk. A reakció során a tiol-csoport az X csoportot kiszorítja, és 3-tioéterezett metilszármazétook képződnék. A reakciót a következőkben az X helyén halogénatarnot tartalmazó vegyületékkel kapcsolatban ismertetjük. 45 A közvetett tioéterképzést az (A) reakcióegyenlet írja le. Az (A) reakcióegyenletben példaként Itiametál-vegyület előállításiát ismertetjük a magfelelő 3-hidroximetil-vegyü-50 létből kiindulva. A képletekben Ar és X1 jelentése a fent megadott. Az X1 helyén álló amino-csoportokat előnyösen védőesoponttol blokkoljuk. I 55 Az 1. lépésben a 7:/?-äaoiliamido^3-ihidroxjimetil-ceph-S-em^-kairbonsav-szármiazékot könnyen lehasítható észter-iesoporttal észteresítj ük. A vegyületeit előnyösen difenildiiazometánnal reagáltatjuk. Meg keill jegyeznünk, hogy egyes go X-csoportok tioáter-csoporitria cserélésekor előnyösen a 4-es helyzetben észteresített vegyületekből indulunk ki, más esetekben viszont a 4-es helyzetű észter-csoport jelenlétére nincs szükség. Ezeket az eseteket a későbbiekben 65 részletesen ismertetjük. 4