158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158834 37 38 ségű, ismeretlen szennyezés (vándorlási sebesség: 12,4 cm/óra, mnhidrinnel bíbor színeződést ad). A kiindulási anyag vándorlási sebessége: !0,6 om/óra, ' ninihidrinniel vörös színeződést ad. A kiindulási anyag foltját a D^fenilglicin foltja elfedi. 9. példa: Nátriíum-7;/3-i(2',í2'-idim!afcil-5'_oxo-4'^í'enil-r-imidazOlinilJ-S-imetiltiion-iétil-caph-S-em-á-karboxilát előállítása 5 g (1,27 mimól) 7/?-H(D-a~iamdnofenilacetamido)-3-imeti;ltioanet41-cepn^3-eim-4-kaiibons!avat acet ónban szuszpendálunk, és a rendszer pH-jáit 100 ml 1%-os aoetonos itrietilamin-oldattal 7,0-ra állítjuk. Az elegyet 24 órán át keverjük, a kiindulási anyag maradékát (1,2 g) kiszűrjük, és a szűrlethez 20 ml, 10%-os aoetonos nátrium-2-etillhexanoát-oldatot adunk. A káváit, 1,5 g (26%) halványsárga, kocsonyás terméket kiszűrjük, és szilikagél-retegen fcromatogriafáljuk. Eluálószerként 5%-os acetonos eoetsavoldatoít alkalmazunk. A termék "Rp értéke 0,6 (a kiindulási anyag Rp értéke 0,2). Ha az anyalúglhoz 20 ml étert és 20 ml nátriuim-2--etilhexanoátot adunk, további 1,8 g (33%) terméket kapunk. A végtermék fizikai állandói a következők: vmax 1759 (azetidinon), 1680 (—iCOiNH—), 1,60(0 cm-i (GOCT); T (D2 0): 2,58 (öt proton, fenil-protonok), 5,24 (egy proton, FbQH=), 4,8:2 (két proton. 6- és 7—H), 6,47 és 6,76 (kétprotonos kvartett, J 13 Hz, 3—íQHíSMe), 6,38 és 6,'68 (kétjprotonos kvartett, 2—CIH2 ), 7,82 és 8,50 (hat proton, gam.-dimetil-*csopo<rt protonjai), 8,03 (három proton, —S1GH3). 10. példa: 7/ f?-[DL-,a-Amino-a j (2-tienil)-iaiCeta'm(ido]-3--inietiltiomietil-oeph-3-em-4-kairlbonsav trifluotracetát-só előállítása A szűr létre izopropilétert rétegezünk, és pH-ját tömény sósavoldlattal 5-re állítjuk. A rétegeket elkülönítjük, és a vizes réteget izop.ro piléterrel extráháljuk. A vizes oldat pH-ját 5 tömény sósavoldattal l-re állítjuk, majd eítilacetéttal háromszor extraháljuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük és bepároljuik. A kapott 3,1 g habos termieket éteriben oldjuk, és az oldatot jO savas alumíniumoxid-rétegen szűrjük. Az éter főtöimegét bepároljuik, és a maradékhoz enyhe zavarosodásig 60—00 C° forráspontú benzint adunk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük. 1,4 g prizma kristályos DL-a^t-butoxikarbonila:máno-15 -a-(2-tienil)-ecetsavat kapunk, op.: 88—90 C°. b) Ditfenilmeitil-7^-í[DL-a-t-ibutiloxikarbonilam:ino-a-:(2-tienil)-Jaoetamido]-3j míet!Íl-2Ü tiometil^caph-3-íem-4-ka.rlboxiMt 0,475 g (0,68 mmól) DL^a-t-ibutoxikaiibonilamino~-a-j(2-tienil)-«ceítsav 3 ml dimetilform-25 amiddal készített oldatához 0,290 g (0,68 mmól) Y^-amino-S-imietiltiometil^ceph-S-iem^-kiarlboxi-Jiáit és 0,457 g (0,75 mmól) diciiklohexilfcarbodiimid 10 ml imetilénlkloriddlal készített oldatát adjuk, és a kapott oldatot 46 órán át szoba,0 hőmérsékleten keverjük. A kivált dieiklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletét vákuumban sziruppá betöimiényítöük. A sziruphoz etilacetátot adunk, és a kivált diciklohexilkiarbamidot kiszűrjük. A szűirletet 2 n sósiavoMattal, nátriumhildrogénkarjbonát-oldattial, majd vízzel ;mossuk, naagnéziumszulífát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuik. A kapott szái-upot éteriben oldjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk. 0,45 g halvány sárga, halbos difanilmetil-7^-;[DL-a-t-lbutoxikarbonilam.ino^a^(2-tienil)-<acetamido]-3-mieti:ltiometilHCqph-3-em-4--ikarboxilátot kapunk, x i(CDCl3 , 400 MHz): 8,19, 8,20 {két szingulett, 1,5—iS—GH3 protonok a két diásztereoizomerben), Rp (40 :4 arányú benzol : etilacetát elegyben): 0,33. 35 40 45 a) DL-a-t-Butoxikfarbondlamino-a-(2-itienil)-ecetsav 3,44 g (20 mmól) DL->a-aimino-GH(2~tienil)-eoetsiavait 6,3 g (60 mmól) nátriumkarbonát 30 ml vízzel készített oldatához adunk. Feloldódás után 30 ml t-butanolt adunik az elegyhez. Az oldathoz 4,8 g (20 mmól) t4>util-p-niitrofendlkarbonátot adunk, és az elegyet 30 peréig visszafolyatás köziben forraljuk. Az elegyhez 2,4 g (10 mmól) t^butil-p-nitrofemlkarbonátat adunk, 30 piarcig visszafolyatás közben forraljuk, majd ismét 2,4 g (40 mmól) t-butil-p-nitrotfenilkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a t-butanolt vákuumban bapároljuk. A mariadékihoz vizet adunik, az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és a .kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük. 50 60 c) 7i / J -[DL-a-^Amino-a^(2-tienil)-iacetiamiido] -3--imetil!tiometil-iCöph-3-iem-4-lkaribon!gav' -trifluoracetát só 0,372 g (0,5;6 mmól) difemlmetil-T^-tDL-a-t-ibutox:ika!rbonii'liamino^a-i(2-tienil)^aoetamido]-3--metiltiom!etil-ceph-.3-em-4-kiarboxiláit0t 0,25 ml anizolt tartalmazó 5 nil trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot 10 percig szobaihőmérsékleten állni hagyjuk, majd la trifluoreceitsavat vákuumban bepároljük. A maradékot etilacetátbian oldjuk, és vízzel négyszer extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, etilacetáttal és éterrel mossuk, és ifagyasztva szárítjuk. Amorf por alakjában 0,230 g 7^[DL-:a^amino-a-^(2-tienil)~ -aoetamido]-)3-<miet:i:ltiomietil-:oepih-3jem-4-ikarp,5 bonsiav-itrifluoracetát sót kapunk, imol (6-os 19
