158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
39 pH-4ú, 0,1 M fosztfátpufffer): 237 mm («= — ail 900), knji- 262 nm (s =3/550), t (CD3SOCD3, 100 MHz): 8,01, 8,03 (két szingulett, 1,5—SCH:t protonok a két diasztereoizo(merben), RF (7:3 arányú n-ipropanol : viz elegyben): 0,8. lil. példa: 7ä0 -H[DL-a^A'mino-a-(4-m i etilf;enil)-a i cetamido]-3--<metiltiometil-oaph^3-emj4-ikaíbonsa!v trdffluoraoetát-só előállítása a) ícf-t-Butoxilkia! ilbonilamiinio-ia-l (4^metiMenil)-ecetsiav 5,0 ,g (30 mmól) DL^a-amino-a-(4-metiifenil)-eeetsav, 8,35 g .(80 mmól) nátriumkarbonát, 12,6 g (52 mimól) tHbutil-ip-nitrofenil-kaiiibonát, 40 ml it-ibutanol és 30 ml víz elegyét 4 órán át visszíaffolyatás közben forraljuk, majd 0 C°ra hűtjük. A sárga csapadékot (kiszűrjük, 50--30 iml éterrel és vízzel (mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 3x100 ml éterrel extraihálj'uik, tömény sósavoldattal pH =• 5,0-<re savanyítjuk, és ismét 3x100 ml éterrel extrabáljuk. A vizes oldatot pH = 1,0-re savanyítjuk, és 3x100 ml éternél extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulflát fölött szárítjuk és bepároljuk. A 3 g olajos maradékot benzin-etilacetát elegyből kristályosítjuk. 1,8 g a-t-ibuitoxttlfear|boniilaminio-a-(4-'rnietil lfenil)-'eoetsavat kapunk, op.: 118—.1(21 C°. b) Díiifenilmiétil-7#H[!DL-a~t-butoxikarbonilamiino-a-j(4-met! ilifenil)^aaetamido]-3^metiltiometil-iceph-3-iem-4-Jkarboxilát 0,;290 g (0,68 mmól) difenilmetil-7A-araino-3--metiltiometil-ceph-S^em^-lk'arlboxMt és 0,157 g {'0,75 mmól) didklchexilkarfoodiimid 10 ml metilénkloriddal készített oldataihoz 0,185 g (0,70 mmól) a-tHbutoxiikaribanil-.a-!(4Hmetillfenil)-eceteav 3 ml dimetáliformamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált dieiklohexilkarbämidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban foetöményítjük. A maradékhoz ietilacetá:tot adunk, a diciklohexilikaribamidot kiszűrjük, a szűrletet 2 n sósavoldattal, nátriumhidrogfenkairibonát-oldiatital majd sós vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,28 g habos, szilárd difeníilmetil-7^-[DL-a-t^butoxikiairlboná,lamino-aH(4Hmetiil ; fenil)^aoatamido]-3-.metiltiometil-<oeph-:3^em-4-(karboxilátot kapunk, T (CIDCLJ, 100 MHz): 8,15, 8,117 (két szingulett, 1,5—S—CH3 protonok a két diasztereomeriben), Rf (10 : 1 arányú benzol : etilacetát elegyben): 0,4. 40 c) 7iőM[OI^a-Amino^a~<4-metilifiendl)-a,cetamido] --3-mét!Íltiomi etil-ceph-'3-'eim-4-ík.ar l bons:a;v trifluoracetét só 5 0,250 g difenilmetil-7^[DL-a-t-!butoxikaribo-nilia'mino-aH(4-toetilífienil)-áoeitamJidd]-:3-'meitil, tiometil-ceph-3-em-4-ka»rboxilát és 0,25 g anizoi elegyéíhez keverés közben, szobahőmérsékleten 5 ml trifluorecetsiavat csepegtetünk. 15 perc 10 elteltével laz elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradiéikot 50 ml víz és 30 ml etilacetát között (megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etilaeetáttal és éterrel mossuk, és fagyasztva szárítjuk. 0,086 g szemcsés, szilárd 1ß-{DL-a-15 -aimino-j a-!(4-roeitilf enil)-acetamido] ~3-metiltio -metil-eepIh-S^em^-kiarlbonsav-ítrifliUoracetát sót kapunk, lma x (6-os pH-jú, 0,1 M fosafátpuffer): 265 nm (s=9000), T {CD3SOCD3, 100 MHz): 8,00, 8,0(2 (két szingulett, 1,(5 S—-CH3 protonok 20 a (két diaszteireomerben), RF (7 :3 arányú n-propanol : víz elegyben): 0,9. 12. példa: 25 7^amino-3-1 metiltiom'etil-ceph-3-em-4-karibonsav előállítása 3-4acétoximetil-7^amdno-ceph-3~em-4-toar!bonsiavból 30 0,40 g (0,01 mól) nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatához 2,72 g (0,01 mól) 3-acetoximetil-7^-Jaminio-cep!h-3-iem-4-karbonsavat adunk, és az elegyet 5 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 35 zárt üvegcsőben 80 C0j on 2 órán át 1,44 g (0,03 mól) metántiöllal reagáltatjuk. A sötét oldatot 2 n sósiavoldáttal pH = 3,6-re savanyítjuk, és a kapott barna csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, 'metanollal és 'éterrel ala-40 posan mossuk és szárítjuk. Sötétbarna por alakjában 0,35 g nyers 7/^3mino--3-metiltk>metil-ceph~3-em-4-kai1bonsavat kapunk, Z.max (6-os pH-jú puff fieroldat): 267 mm (« = 5000) vmax (Nujol): 1795 (/?-laiktám), 16:20 em'1 (COCT), T (deutériiumoxid + nátriumhidrogénkarbonát: 7,97 .(SCH3 ). A találmány szerint előállított egyes vegyületeik biológiai vizsgálatának eredményeit a következő táblázatban közöljük. A romai számok jelentése a következő: I. Staphylococcus aureus 604 II. •Staphylococcus aureus 663 III. Staphylococcus aureus 3452 IV. Staphylococcus aureus 11127 V. Streptococcus faedalis 850 VI. Escherichia coli 573 VII, Salmonella typhimurium 804 VIII. Proteus mirabilis 431 IX. Staphylococcus aureus 11 127 ellen egéren kifejtett védőhatás ED50 mg/kg s. c. X. Aritilbiotikum %-os mennyisége nőstény patkányok vizeletében p. o. adagolás 65 esetén 20
