158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására

158834 35 36 a) 7^(D-5'-Benzaimdo-5'-kiaaíbox!ipieatitiáin!am!Ídio)^3-metiltiametil-ceph-3-em-4-karbonsav 5,63 g (0,01 mól) 3-ac6toxiimetil-7^-i(D-5'-benzamido-jS'-karfboxiipantánaimidoJ-JOgpfo^S-am;-4-fcarbonsav 50 ml vízzel készített oldatát zárt csőiben, 70 C°-ton 3 órán át 1,46 g (0,i03 mól) metámtiollal reagáltat]ulk. Színtelen, habos terméklként 3,14 g szennyezett 7/?-(D-o'-ibienzaimiido-5'-kair1box:!jpentáin,aimiido)-3-ime:tiltiomie

l

til-cep'h-3-em-44car>bonsa:vat kapunk, RF

= 0,09 (1. rendszer) (sok apró folt is megjelenik), (a 3-Haoétoxini'etil-7/3-i(D-'5'-'benzai

m!idoH5'-kiairlbioxdpen'tánaimido-cqpn-3 ^am-4-&arfbonsav Rp -értéke 0,02]; RF

= 0,87 (2. rendszer);

vmax

(Nujol): 1755 (^-laktam), 17:20 (-^CÖOH), 1640, 1536 om-i •(—€QNH—), T (D2

0 + :NaHC0

3

): 2,18, 2,44 (ötiprotonos rnultiplett, arcmás protonok), 4,44 (egyprotonos dublett, J 5 Hz, C—7 H), 4,93 (egyiprotonos duibletit, J 5 Hz, C—6 H), 5,56 (egyprotonos rnultiplett, —CH>—OH— N= —COOH), 6,27, 6,68 [két egyprotonos dublett (egy kvartett sávjai), J 17 Hz, C—2 H2

], 7,58 (ikátprotonos rnultiplett, —'OH2CONH—):

7,98 (Iháromiprotonos szingulett, SCH3

)

^ 8,1 (négyprotonos rnultiplett, —CHaCHaaH^CONH—); az etilacetát, és egyéb szennyezések sávjai is megjelennek. b) 7:/?-iAmino-3-metiltiometil-ae!ph-3-em-4--karbonsav 2,90 g (5,72 mmól) 7/?-(5'-Benzaimido-5'-fkar!boxipentánaimiido)-3-mietilitio!

met!il-oeipb-3-'eim-4--karbonsav 3,45 ml (42,0 mmól) piridint tartalmazó 210 ml metilénkloriddal készített elegyéhez 5,34 ml (45,3 mmól) trimetilszililkloridot adunk, és az oldatot 2 órán át 30 C°-on keverjük. Az elegyet —12 C°-ra hűtjük. 6,69 ml (90 mmól) piridint, majd 44 ml metilénklorid és. 4,68 g (22,6 -mmól) fosztorpentaklorad elegyét adjuk hozzá, és az elegyet 40 percig —12 C°-on keverjük. Az elegyhez óvatosan 90 ml hideg metanolt adunk olyan ütemben, hogy hőmérséklete —1:0 C° alatt maradjon. Az oldatot 30 porcig —10 C°-on keverjük, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk, az elegyet 60 pereiig keverjük, és 12 ml 50%-os vizes bangyasavoldatfoia öntjük. Az oldat pH-ját trietilaminnal 2,0-jra állítjuk, az elegyet 45 percig keverjük. majd pH-fját trietilaminnal 3,5-re állítjuk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Színtelen por alakjában 0,,50 g 7:^-jamino-3-metiltiometil-iceph-3--em-4-;ka(rbonisavat kapunk, op.: 2:60—268 C°, (a)B

D

= +64,1° (c=l,00, 3%-ios NaHCO:i

«1-dat), lmax

(6-os pH-íjú puififeroldiart): 2:67 mm (s = 9640). c) 7'jő-H(iN-t-Butoxí:kailboniil-D-ia-^aiminofenilacetamido)-i3^metilitiometil-oepih^3Hem-4--karbonsav 10,04 g (0,04 mól) D-c'-t-butoxdkarfoonilaiminofienileeetsav és 5,45 g (0,04 mól) izobutilklórformiáit 160 ml tetrathidrofuránnial készített oldatához —10 C°-on 4,04 g (0,04 mól) trietilarnint adunk. Az elegyet 10 percig —10 C°-on keverjük, majd 7'^-amino-3-imetól

ltiiometil-cieph~3-«m-4-karbönsavi(ilöy40 g, 0,04 mól) és:6,08 g (0,06 mól) trietilamin 80 ml tatralhidrofuránnal és 80 ml vízzel készített, hideg oldatához adjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt elűzzük, a maradékot 100 ml vízzel és 100 ml etilacetáttal hígítjuk, és az elegy pH-ját 3,5-ire állítjuk. A kivált 2,10 g 7/?-aímino-3-'metiltiométi!

l-<;epih-3-!em-4-karibansawat szűréssel eltávolítjuk, a szűrlet pH-ját 2,0-ra állítjuk, és az oldatot 3:x250 ml etilacetáttial extralhiälj.ufc. A szerves oldatot 2x250 ml vízzel, majd ,250 ml sós vízzel mossuk, miagnéziumiszuifát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepároljuk. A sárga, habos maradékot 20 mi izopropiléter és 20 ml 40—60 C° foirrásponitú benzin elegyében 2 órán át keverjük. Halványsárga por alakjában 3,84 g 7/tfj(iN-t-ibutox:ilkaii1bonal-D-a-:aminoifenila

i

ce!tamidoJ^S-metiltiometil^ceph^S^em^-kiarlbonsaiVat kapunk, R/7=0,8Ű (1. rendszer), vékonyrétegkromatográf ia: RF

=0,151,

Amax

(6-os pH-jú puflferoldat): 265 mm (s = 7800). d) 7/

S^(D-a-AmiRofenilaicetamido)-3-<me!tiltio:metálM3eph-3-em-4-karbons:av A 7. példa c. lépésében kapott terméket a 2. példa c. lépésiében leírt eljárással 7:

/?n(D-a^aminofenilaee:tlamitío)-v3-metiltiomeM~cepih-3---em~4-karbonísavvá alakítjuk. 8. példa: 7'/?-'(D-ff-A!minofenilacatamido)-3^m!etiltiometdl-ceipl

h-3^em-4-k:a!ribonsav előállí tása 130 mg (0,5 mmól) 7:/?-iaimino-3^metiltiOimetiloeph-<3-eim-4-karbonsiav 20 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés köziben 51 mg (0,5 numól) trietiilamint adunk. A szilárd anyag nyomait szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Fényes, sárga por alakjában 180 mg trietilarnniómum-7!'/?--.3mino--3~m!etiltiometil-«aph-3-em^44íarboxilátot kapunk. A kapott sót 0 C°-on 20 ml metóléniklordd és 5 ml dimetilacetamid elegyében oldjuk, és az oldathoz keverés köziben 206 mg (1,0 mmol) D^fenilglMlkloriid-ihidirokloridoit adunk. Az elegyet 3 órán át 0 C°-on keverjük, majd az oldószert lepároijuk. A Whatman No. 1 papíron, magas feszültségen (125 V/om) végzett elelkitroforézis a következő anyagoklat szolgáltatta: 7j9--(D-.a-iamimorfieniliaoeta!

m.Í!do)^3-imietiltiömetil-ceph-3~em-4.4ííaribon:sav (vándorlási sebesség: 8,1 om/óra, ninihidrinnel azonnal bíbor színt ad), D-fenüglicin (vánidorlási sebesség: 9,9 cm/ /óra, nyújtott folt, ninihidrinnel sárgásfoarnía, majd bíboc színeződés! ad), csekély mennyi -10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18