158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
29 158834 30 17i85 (/3-laktám), 1985, 1520 (amid), li590 (COO~), 692 cm-1 (Hh), NMR-spektrum (dß-dimetilszulfoxid) T H 2,6 (széles ötprotonos szingulett, fenil), 8,6 {multiple«, —S—'CP^CH2— CH3 ), 9,1 (háromprotonos triplett, —S—CH2 —'CH 2 —CH S ). A termék 1,9 pH-jú közegben végzett elektroforézis során a katód felé vándorol (ultraibolya fényben csak egy folt jelenik meg). Elemzés Ci9H23 iNg0 4 S2 képletre: Számított %: C = 54,1 H = 5,5 N = 9,97 S = 1S,!2 Talált %: C = 51,5 H = 5,7 N = 9,0 S = 11,2 4. példa: 7í/3-i(D^a-j Aminofenilacetamido)-3-etiltiometil-eeph-3~em-4-karíbonsav előállítása A 7/?~i(D~a-ammafenilaeetamido)-3~etiitiometil-eeph-3-em-4-karboiTsavat a következő reakciósorozattal állíthatjuk elő: 3-JAcetoximetil-7;j S-(lN-t-butoxikarbonil-D-G-a:minofenilacetamido)-ceph-3-ern-4-karbonsav a) V 7y3-((iN-t-'Bi utoxikaribonil-D-a-aminofeniiacetamido)^3-etiltiometil-ceph-3-ern-4-karibonsav b) V 7/?-i(D-a-iAniinofenila,oetamido)H3-etiltiometil^o©pih-i3-ieim-4-karibcBisav. Az egyes lépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük. a) 7i/?-(N-t-Butoxikaitbonil-D^a^aminofenilaeetamido)--3-etiltiometil-ceph-í3-em-4--karbonsav 2,11 g i(0,O04 mól) l 3-acetoximetil-7/?H(N-t-butoxikarbonilnD-; a-aminofenilaicetamido)-eeph-3--ém-4-karibonsav (a 2. példa a) lépésében leírt eljárás szerint előállított termék) és 20 ml vízben oldott 0,32 g (0,004 mól) nátriumhidrogénkarbonát elegyét li5 percig keverjük. Az elegyhez az oldódás teljessé tétele érdekében néhány nátriumhidrogénkaíbonát-kristályt adunk, majd az oldatot 4 órán át, 70 C°-on, zárt csőben 0,74 g (0,01.2 mól) etántiollal reagáltatjuk. A cső tartalmát nyitott edénybe öntjük át, és 15 percig 40 C°-on keverjük, miközben a tiol fölöslege eltávozik. A szennyezett terméket szokásos módon elkülönítjük, és a kapott 1,72 g ragadós, sárga, habos anyagot 40—60 C° forráspontú petroléterrel eldörzsöljük. 1,20 g halvány sárga port kapunk, vékonyrétegkromatográfia: Rp = 0,55 (0,;9,2 R/r-értékű szennyezéssel), Imax (6-os pH-jú pufferoldatban): 262 nai (s = 7.il60). 0,50 g fenti módon kapott port I ml acetoniban oldunk, és az oldathoz 0,13 ml diciklahexilamin 1 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A diciklohexilamin-sót 5 'ml 40—60 C° forráspontú petroléterrel kicsapjuk és szű-5 réssel összegyűjtjük. 0,40 g csaknem feíhér port kapunk, amelyet 20 ml etilacetát és 20 ml 0,5 n sósavoldat elegyében oldunk. A savas anyagot szokásos módon elkülönítjük. Színtelen porként 0,28 g 7^'-)(iNHbutoxikarboml-D-ia-aminofenilacet-10 a.mido)-3-'etil!tiometil-ceph-j3-em-4-kai r1bonsavat kapunk, op.: 114—,119 C° (102 C°-on zsugorodik), vékonyrétegkromatográf ia: llF = 0,i55, nyomnyi folt RF = 0,92-nél; (a)ao D = —7,7° (c = 1,00, dimetilszulfoxid) ^max {6-os pH-jú 15 puifferoldat): 263 nm (s == 7.980), v,rax (Nujol): 17718 (^-laktam), 1710 (COOK), 1680, 1515 (amid), 700 cm"1 (fenil): x (CD1CI3): 1,16 (egyprotonos dublett, J 9 Hz, — CONH—), 2,68 (ötprotonos szingulett, fenil-protonok),4,iOO (egyprotonos duíb-20 lett, J 8 Hz, —OCKNH'CH—), 4,34 (egyprotonos dublett, J 5 és 9 Hz, C—7 H), 4,68 (egyprotonos dublett, J 8 Hz, -^CONHiCH—), 5,09 (egyprotonos dublett, J 5 Hz, C—6 H), 6,2,6, 6,54 [két egyprotonos dublett (egy kvartett sávjai), 25 J 16 Hz, C—2 H2 ] 6,54 (kétprotonos szingulett, C—.3 CH2 ), 7,01 (egyprotonos kvartett, J 7 Hz, —SQH2OH3), 8,00 (kilencprotonos szingulett, t-Bu), 8,'80 {háromprotonos triplett, J 7 Hz, -GHaCHü). 30 Elemzés CasH^NgOgSa képletre (M = 507,6) Számított %: C = 54,4 H — 5,7 N = 8,3 S = 12,6 Talált %: C = 54,1 H = 6,0 N = 8,1 S = 11,7 40 b) 7./?-;(D-G-Aminofenilacetamido)~3-jetiltiometil-•ceph-3^em-4-karibonsav 1,2 g 7i^-CN-t-íbutoxikaribonil-D-,a-a.minofeml-45 aoetaniiido)-3-etiltiometil-ceph-i3-em-4-karbon;savat ecetsavas sósavval, majd LAH2 műgyantával kezelünk az előző példában megadott módon. Halványsárga porként 0,82 g 7/3-i(D-1 {z-aminafenilacetamido)-3-etiltiometil^ceph-3-em-4-karbon-50 savat kapunk, ap.: 190 C°-on zsugorodás közben bomlik; vékonyrétegkroímatográfia: Rp = = 0,315; (a)20 D = +134,4° (c = 0,90, dimetilszulfoxid), t-max (6^os pH-jú puifferoldat): 263 nm (s = 5.7150), vmax (Nujol): 17:60 (^-laktam), 5g 1690 (amid), 1600 (kanboxilát), 6)90 cm -1 (fenil), T (dimetilszulfoxid-de + Da O): 2,46 (ötprotonis szingulett, fenil-protonok), 4,30 (egyprotonos dublett, J 5 Hz, C—7 H) ,4,04 (egyprotonos szingulett, —OONHCH—), 4,88 (egyprotonos dubso lett, J 5 Hz, C^6 H), 6,1—6,7 (négyprotonos. jel, C—2 Ha, C—3 OH2 ), 7,60 kétprotonos kvartett, J 7 Hz, —SOH2 lCH 3 ), 8,22 {háromprotonos triplett, J 7 Hz, —CHaCHs). A vegyület tisztasági foka ultraibolya spektrum alapján (sávot nem 65 ad) szervetlen anyagnak bizonyult. 15
