158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
31 158834 32 5. példa: 7ß-(D-«-Aminofenüacetamido)-3-n-butiltiometil-cephH3-em-4-karfoonsav előállítása A 7/3! -<(D-ia-aminafenilacetamido)-.3-n-butiltiometil-ceph-S-em-^-karbonsavat a következő reakciósorozattal állíthatjuk elő: N>átrium-.3-aeetoximetil-7/3~(N-t-butoxikarbonil-D-ia-aminofenilacetamido)-ceph-3-em-4--karíbonsav a) I 1 V 7/í-(N-t^Butoxikarbonil-D-a-aminoíenilacetamido)-3-n-foutiltiometil-eeph-!3-em-4-karbonsav b) | I V 7/5"(,D-a^Aminofenilacetamido)-3-n-butiltiometil-ceph-t3-^em- 4-k arbo ns av. Az egyes lépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük. a) 7:/ Ő-n(N-t-ibutoxdkar;bonil-D-a-a:minafenil-acetamido)-3-n-butiltiometil-ceph-3-em^4-karbonsav Számított o/0 : C = 62,0 H = 7,9 N = 7,8 S = 9,i8 Talált %: C = 611,8 H = 7,7 N = 7,5 S = 8,7 5 A fenti sóból ismert módon felszabadítjuk a savat. 0,97 g csaknem fehér terméket, kapunk. op.: 37-^105 C°, (a)TMD = +1,9° (c = 1,00, di-OXa.Il), ^max (EtOR) 267 nm (e = 7.720), vmax 10 (CHBr 3 ) 1760 í(/J-laktám), 1710 {karbonsav), 1670, 1490 cm"1 (amid), x (dimetilszulfoxid-d 6; nem eléggé éles spektrum): 2,56 (fenil-protonok), -4,128 (C—7 H), 4,60 (—CONflOH-), 4,90 (C—ß H), 6,3—6,5 (C—J2 H2, C—3 CH 2 ), 7,3— 15 7,7 (-^SCH 2 OH 2 ), 8,4—9,0 (—SOH2 iCH 2 ,CH 2 CH;), 8,158 (t-Bu), 9,42 (—OH2 OH 5 ). 20 25 30 35 15,83 g (0,03 mól) 3-acetoximetiP7^-i(N-t-butoxikaribonil-D-a-aminofenilaicetamido)-ceph^3--em-4-karf3onsaiv,nátrium'sót l (a 2. példa a) lépésében leírt módon előállított termék) 150 ml vízben 80 C°-on 5 órán át 8,18 g (0,09 mól) 40 n-butántiollal reagáltatunk. A nukleofil szubsztitúció lezajlását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 x 350 mi etilacetáttal extraháljuk. 10,51 g barna, gumiszerű terméket kapunk, amely 45 viszonylag apoláros szennyezőanyagot, és nyomnyi mennyiségű kiindulási anyagot is tartalmaz. A vizes fázis pH-ját 1,5-re állítjuk be. majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. 0,36 g sárga, habos terméket kapunk, amely nem =0 tartalmazza a kívánt terméket. A barna, gumiszerű anyagot 60 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 12 ml dicikiohexilamint adunk, az elegyet éjszakán át hűtőszekrényiben tartjuk, a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 5 55 ml acetonnal és 2x10 ml éterrel mossuk és szárítjuk. Csaknem fehér termékként 1,46 g dioikiöhexilammónium-7;/ ÖH(.N-t^butoxik aíb o nil-D --a-ammofen:ilacetamido)-3-^nHbutiltio, metil-'oap:h^3-em~4-Jkarboxilátot kapunk; vékonyrétegkro- 60 matográfia: RP = 0,75 lmax (EtOH): 265 nm {s = 9,Oi30), vmax (OHBr 3 ): 1768 (jS-laktám), 1570 cm"1 (karboxilát). Elemzés C37 :H 5e N 4 0 6 S 2 képletre (M = 717): g5 Elemzés C25 H 3S N 3 0 6 S 2 képletre (M = 536) Számított %: C = 56,0 H = 6,2 N =7,8 S = 12,0 Talált %: C = 35,4 H = 6,2 N = 7,3 S = 11,4 •b) 7^(D-Ha-(Ammofenilacetamido)-^3-n-butiltio-metil-oeph-3-ern-4-karfoonsav 2,00 g 7: ^(iN-t-butoxikaiibonil-D-a-ammofenilacetamido)-i3-n-Jbutiltóometil-Hoeiph-,3-«m-4-karbonsavat 10 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyében oldunk. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az illékony komponenseket 40 C°/íl Hgmm-en elűzzük. A maradékként kapott gumit .20 ml etilacetáüban oldjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, a gumiszerű maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 200 ml 40—60 C° forráspontú petrolétenbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 1,86 g halványsárga port kapunk, amely a kívánt termék trifluor acetátjának bizonyult. A porszerű terméket 50 ml víz és 50 ml 20 térf.'%-os etilacetátos Amberlitj LA-1 (acetát) ioncserélő gyantaoldat elegyében oldjuk. A termék nehezen oldódik, és sok esetben nehezen kezelhető emulzió képződik. A vizes réteget elkülönítjük, a szerves réteget 3 x 50 ml vízzel extraiháljuk, és a vizes oldatokat egyesítjük. A vizes oldatot 4 x 50 ml éterrel mossuk, az éter maradékát forgó bepárlóban elűzzük, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Színtelen, pihés termékként 0,42 g szennyezett 7'/?M(D-a--amino,fenilacetamido)-3-n-(butiltiornetil-ceph-3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 155 C°-on zsugorodás közben bomlik; vékonyrétegkromatográfia: Re = 0,43, nyomnyi foltok 0,58 és 0,75 RF értéknél; 1,9-es pH-jú oldatban végzett elektroíorézis során 2,5 cm-mel a katód felé mozidul el (egy fényes, kék, fluoreszkáló folt 3,1 cm-eí mozdul el a katód felé); "'-max (etanol): 263 nm (£ = 4.060), vmax i(OHBr 3 ): 1760 (jS-laktám), 1685, 15Í20 (amid), 1600 cm"1 (karboxilát), x (dimetilszulfoxid d 6; összefolyó spektrum): 2,63 (fenil-protonok), 8,4—9,3 (—SCH2 CH 2 CH 2 CH 3 ). 16
