158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158834 27' b) DÍ!fenilmetil-3-n-propiltiometil-7.^-(2'-tienilacetamido)-ceph-3-em-4-karfcoxilát 430 mg (1,08 mmol) 3-n-prapiltiometil-7/?-(2'-tiendlaeetamido)-oeph-<3-am-4-kar>bonsav 15 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához horzsakövet, és 600 mg (3,1 mól) difenildiazometán 5 ml könnyű benzinnel készített elegyét adjuk. 3 óra elteltével a bíborvörös oldathoz 0,2 ml 1 :1 arányú metanol :ecetsav elegyet adunk, az oldatot 30 C°-on forgó bepárlóban bepároljuk, és a maradékként kapott halványsárga olajat etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot lassan petroléterhez adjuk, az elegyet szűrjük, és a terméket szárítjuk. 419 mg (67%) diifeml:metiil-3-n-propiltio!metil-7/?-! (í2'-tienilaeetamido)-ceph-n3-em-4-karboxilátot kapunk, op.: 60—65 C° (bomlás), (a)25 D = —22,9° (c — = 0,8, tetráhidroifurán), ^max (etanol): 260 nm (s = 7.90-0), vmax (bromoform): 1785 (^-laktam), 1726 •(—OOOR), 1680 és 1540 cm"1 (amid), iNMR-spektrum {deuterokloroform): t 7,7 (kétprotonos triplett, —IS—OH2 —CH 2 CH 3 ), 8,6 (rnultiplett, —S—eH2 |CH2iCiH 3 ), 9,115 (háromprotonos triplett, —S—CH2 —iCH 2 —4CH3), R F = 0,84 (Kieselgel G rétegen, futtatószer: 5:1 arányú benzol: :etilaeetát elegy). c) Difenilmetil-7:/?-amino-3-n^propiltiometii-ceph-3-em-4-kar!boxilát p-toluolszulfonsavas só 7,067 g (12,2 mmól) nyers difenilmetil-3-n^propiltio:metil-7i/5-i(2'-tienilacetamido)-(C8ph-i3--em-4-kariboxilát, 100 ml száraz metilénklorid és 9,65 ml (9,4 g, 184 mmól) piridin elegyét —(1'5 C°-ra hűtjük, és az elegyhez 9,36 g (44,5 mmól) foszforpentaklorid 150 ml száraz metilénkloriddal készített elegyét adjuk olyan ütemlben, hogy az elegy hőmérséklete —10 C° alatt maradjon. Az elegyet 30 percig —10 — —12 C°-on keverjük, —50 C°-ra hűtjük, majd 147 ml metanolt adunk hozzá (Az exoterm reakcióra tekintettel a metanolt kezdetben igen lassan adagoljuk, és az elegy hőmérsékletét -—10 C° alatt tartjuk.) A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a reakció menetét vékonyrétegkramatográfiával (Kieselgel G, futtatószer: 5:1 arányú benzol: :etilacetát elegy) követjük úgy, hogy a reakcióelegy alikvot részét n sósavoldattal összerázzuk, majd a szerves oldatot kromatografáljuk. A kiindulási anyag RF értéke 0,7, a végterméké 0,4. Amikor a végterméknek megfelelő folt maximális méretet ér el, a reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük, 250 ml n sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük, miközben 20 C°-ra hagyjuk melegedni. A szerves réteget telített nátriuirdhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A barna olajos maradékot 5 ml etilacetátban oldjuk, az oldathoz 2,292 g (12,0 mmól) p-toluolszulfonsav 25 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk, és az elegyet keverjük. A kristályosodást az üvegedény falának kapar- es 28 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 gátasával indítjuk meg. 1,18 g kristályos difenilmetil-7jy ff'-aimino-3-n-1 propiltiometil-ceph-3--em-4-karboxilát-<p-toluolszulfonsavas sót kapunk. Az anyäMg éteres kezelésével további 1,07 g végterméket állíthatunk elő. A termék összfaozama 30%. Op.: 158—4159 C° (bomlás), («)25D = —96° (c == 0,7, kloroform), lmax -= = 263 nm (s = 7.300), vmax {INujol): 1790 (/?-laktám), 1720 (-JOOOR), 1170 (O—S02 ) és 2:6150 cm-i (—NH+3 ), NMR-spektrum (deuterokloroform): t 7,68 (háromprotonos szingulett, CHS — Ph—SO_ 3 ), 9,1:8 (háromiprotonos triplett, —SCH2 iCH 2 CH 3 ), R F = 0,42 (Kieselgel G rétegen, futtatószer: 1:1 arányú benzol :eülacatát elegy.) A termék pH = 1,9-es közegben végzel: t elektroforéziskor a katód felé vándorol. Elemzés Csl:H3 9! N 2 0 6 S3-: l/,2 H 2 0 képletre: Számított %: Talált %: C s c s 5,8,7 H 15,1 58,7 H 14,0 5,5 N = 4,4 5,5 N = 4,3 d) 7/3H(D-a-Aminofenilacetamido)-3-n-propiltiometil-ceph-^S-eim^-karbonsav 1,39 g 5,5 mmól) N-(t-ibutoxika:rfbonil)-D-,fenilglicmt 13 ml száraz tetrahidrofuranban oldunk, és az oldatot —10 C°-ra hűtjük. Az oldathoz _J6 10 C°-on 0,i8 ml (5,5 mmól) trietilamint, majd 3 ml száraz tetrahidrofuranban oldott 0,75 g (5,5 mmól) izobutilklórformiátot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet keverés köziben 2,Í25 g (3,:6 mmól) difenilmetil-7i/?-'amino-3-n-proipiltiometil-cqph-i3~em-!4-karboxilát-p-toluolszulifonsavas só 10 ml acetonitrillel és 5 ml dimetilacetamiddal készített oldatához adjuk. 30 perc elteltével az oldószert 40 C°/2 Hgmm-en elűzzük, az olajos maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot híg nátriu>mhidrogénkaribonát-oldattal, vízzel, majd sós vízzel extraháljuk, szárítjuk, majd lassan könnyű benzinhez adjuk. A kapott l,9í5 g szilárd terméket 4 percig 20 C°on 8 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyével reagáltatjuk. Az oldószert 40 C°/:2 Hgmm-en lepároljuk, az olajos maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, az elegyet szűrjük és lassan petroléterhez adjuk. 1,35 g 71ő-:(D^a-aminofenilaeetamido)-3-n-<propiltiometil-ceiph-3-em-4-ka! ribonsav trifluorecetsavas sót kapunk. A kapott sót 100 ml víziben oldjuk, és 30 ml 2:5%-os éteres LA—1 (OAc~) ioncserélő gyantaoldattal összerázzuk. Az elegyhez 30 ml étert adunk, és a rétegeket centrifugálással elkülönítjük. A vizes fázist eriiacetáttal háromszor extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. A kapott 650 mg fehér szilárd anyagot éterrel mossuk. 485 mg 7/?^(d-a-a:minafenilaceta.mido)J 3-nHpropiltiometil-ceph-3-em-4-Jkarbonsavat kapunk. A termék 132 C°on olvadás nélkül bomlik: (a)24 o = +31° (c — 0,68, ml-ként 12 csepp dimetilszulfoxidot tartalmazó vízben), knlax (6-os pH-jú foszfát-pu:fferoldatban): 264 nm (« = 8.100), vmax (Nujol) 14
