158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására

158834 28 5 és 9 Hz, C—7 H), 4,68 (egyprotonos dublett J 3 Hz, CÖNHÍGH), 5,06 (egyprotonos dublett J 5 Hz, C—6 H), 6,22, 6,00 [két egyprotonos dublett (kvartett sávjai), J 17 Hz, C—,2 H2], 6,SI3 (kétprotonos szingulett, C-^3 CH2

), 7,97 (háromprotonos szingulett, SOH,.f

), 8,08 (kilencprotonos szingulett, t-Bu). Elemzés C22

H

2T

N

cl

O

e

S

2

képletre (M = 493,6) Számított %.: C = 93,6 H = 5,5 N = 8,5 S = 13,0 Talált %: C = 53 ß H = 5,8 N = 8,1 S = 12,4 c) 7^-i(iD-ö^mmoíei

nilaeetamido)-i3-.metiltiometil-ceph-3-em-4-karlbonsav 1 g 7i/5-(iN-t-(butoxikar!bonil-D-a-ami:nofeni3-acetaTnido)^3-l

metiltio

i

rneti

,

lHcep

,

h^3-'eni-4--i

k!arbonsavat .2 ml ecetsav, 0,3i3 ml tömény sósavoldat és 1,67 ml víz elegyében szuszpendálurik, és a szuszpenziót 50 C°-ra melegíti ük. A szilárd anyag lassan oldatba megy. 50 perc elteltével az oldatot lehűtjük, és llO ml éteriben szuszpendált 1 ml Arriberlite LA—í2 (acetát) ioncserélő gyantával összerázzuk. A vizes réteget összegyűjtjük, a szerves réteget 2 x 10 ml vízzel extraháljuk, és az extraktumokat az előző vizes oldattal egyesítjük. Az egyesített vizes oldatot 2 x 20 ml éterrel mossuk, az éter maradékát forgó bepárlóban kiűzzük, és az elegyet fagyasztva szárítjuk. Halványsárga porként 0,62 g 7^^(D-!a-aminoifendlacetamido)-3-imetiltio-metil^cep(h-i3-eim-4-karbon!

saiv-manoe!cetsia

,

V!szolvá

l

tot kapunk, op.: 220—225 C° (bomlás; lágyuláspont: 215 C°), vékonyrétegkromatogra'm'm: RF

= 0,23, (a)

20

D = +48,2° (c = 1,00, víz), "'-max (6-os pH-Jjíú pulff eroldat): 263 nm (£ — = 8,1310), vmax (Nujol): 1758 (^-laktam), 1700 (ecetsav), 1680, 1540 (amid), 1600 karfooxilát). 690 cm-1

!(ifenil);

x (D^O): 2,38 (ötprotonos szingulett, feniliprotonok), 4,27 {egyprotonos dublett, J 5 Hz, C—7 H), 4,(67 (egyprotonos szingulett, COiNHCH), 4,83 (egyprotonos dublett, J 5 Hz, C—S H), 6,34, 6,70 [két egyprotonos dublett (kvartett sávjai), J 18 Hz, C-.2 H2

-], 6,37 (kétprotonos szingulett, C—í3 C1H2), 7,88 (háromprotonos szingulett, ecetsav), 7,06 (Ihárom'protonos szingulett, SCH3

). 3. példa: 7/

5^(D-ia-Aiminofenilacetaimido)-3-:n-HpropiltiometilHoeph-3-em-4-ka'ribonsav előállítása A 7i/jHfD-j

o:-aminofenilacetamido)H3-;n-proipi]tiomet:il^oephH3-em-4-karbonsavät a következe reakeiósorozattal állíthatjuk elő: S-Diklóraicetoximetil-í/í-líS'-tienilacetamido)-ceph-S-em^-fcarbonBav a) | v 3-n-P,rapiltiometil-7!/í-<(2'-tienilacetamido)-oeph-S-em^-karbonsav b) I 10 V Difendlmetil-i3-n-prqpiltiometil-7/J^(2'-tienilacetai

mido)-.cep!h^3-em-4-ikarboxilát c) | I 15 V Difenilniétil-Ti/J-^amino-S-n-propiltionietil--ceph-^3-em-4-karfooxálát p-toluolszulfonsavas 9Ó d) | 20 | V 7/

ÖM(iD-fi-Aiminofenilacetamido)-3-n-propiltiometü-€eplh-J3-em-4-kapbonsav. 2S S0 35 40 45 50 55 60 <S5 a) 3-n-Propiltiometil-7i/Si(2'^tienálacetamido)-ceph-ß-em-4-kailbonsaiV 2,i33 g i(5,0 mmól) .3-diklóracetoximetil-7:

^(2'-tienilaeetamido)~ceph-3-em-4-karlbonsav (az 1. példa b) lépésében leírt eljárással előállított termék) 20 ml acetonnal készített oldatához 3 ml (2,54 g, 3i3 mmol) n-propántiol 30 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, és az oldatot 1 órán át 50 C°on tartjuk, és a maradékot nátriumhidrogénkariboná t-oldat és etilacetát között megosztjuk. A vizes réteget híg sósavval pH = '2,6-re megsavanyítjuk, és etilaoetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátriumíhidrogénkarbonáttal extraháljuk, a nátriumhidragénkarbonátos oldatot etiiaostáttal mossuk, pH = 2,6-re savanyítjuk, majd etilacetáttal extralháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk, és 20 ml-re bepároljuk. A kapott oldathoz 60 ml étert adunk, az elegyet szűrjük, csontszénnel derítjük, és könnyű benzinbe csepegtetjük. 595 mg (i27°/o) csaknem tiszta 3-n~prapiltiometil-7í/

ő'-i(2'-tienilace

!

tiamiido)-ceph-3--em-4-karibonsävat kapunk, op.: 1Í38—140 C° (bomlás), ,(«)D = +151,4° (c = 0,77, tetraihidrofurán), lmax

(etanol): 260 nm (s = 8.450), 236 nm (s = 13.200), vmax

(Ibromoform): 17'80

(tß-laktám), 17i36 {—OOOH), 1682 és 1515 cnT1 (—OONiH), NíMiR-spektrum (deuterokloroform): T 7,52 (kétprotonos triplett, —S—CH2

Et), 9,08 (háromprotonos triplett, —SCH2

—CB

2

—CH

3

); Bp (1.. rendszer): 0,70. Elemzés Ci^^oN^C^Sg képletre: Számított %.: C = 49,6 H = 4,8 N = 6,8 S = .23,3 Talált %,: C = 49,5 H = 4,i9 N = 6,5 S = 22,7 13