158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158834 23 24 kalimával két, a katód felé vándorló anyagot szolgáltatott, amelyek köziül az egyik elektroforetikus viselkedése megegyezett az a-fenilglicilével. Elemzés: C17 H lg N s j04S 2 -l,,5 H 2 0-1 C 8 H 8 0 2 iN képletre: Számított %: C = 52,7 H = 5,5 N = 9,8 S = 111,2 Talált %: C = 52,7 H = 5,6 N = 9,5 S = 10,6 2. példa: 7/J~i{D-nc-Aminofenilacetamido) -3-metiltiome til— -ceph-,3--em-4-karbonsav előállítása más módszerrel A 7, /?-!(D~a-aminafenilaceta:mido)-.3-.metiltiometil-ceph-i3-em-4-kíarfb'Onsavat a következő reakciókkal is előállíthatjuk: 3-A'Oetoximetil-7i^aímino-o8ph-f3-em-4-karbonsav Nátriu, m->3-acetoxiimet:il-7!/?-j (iN-t^butoxikanbonil-iD^a-aminofemlacetamidojHoep'h-S-em-é-karboxilát b) | I V 7!)3-<N-t-Butoxikai1bonil-D^a-aminofenilacetamido)^3^metiltiometíl-eepih-3-e:m-4~karbonsav c) V 7/5-i(iD-ja-aminofenilacetamido)^3-metiltiometil-ieph^3~em-4-:karbonsav Az egyes lépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük. a) ÍNatraum-.3-acetoximietil-7i/?-(N-t-butoxikar!bonil^DHa-aminofenilacetai mido)-oeph-3-em-4-iarfooxilát 12,5 g D-^(—)-ja-t^b!Utiloxi,karíbonilamino-6'j fenilecetsav 125 ml acétonnal készített, 5,25 ml etilklórformiátot tartalmazó oldatához 8,0 ml trietilamint adunk —10 C°-on. 10 perc elteltével a kapott szuszpenziót li3,:6 g 3-nacetoximetil-7/?-:amin)0-c€ph-3-e:mj4-kari bonsav 100 ml 50 %-os vizes acétonnal készített, 7 ml trietilamint tartalmazó,, —10 C°-ra hűtött oldatához adjuk, az elegyet 30 pereiig —10 C°-on tartjuk, majd Iß percig 40 C°-on tartjuk, és a 0,8 g reagálatlan 3-acetoxi:metilj7/?-amino-ceph-.3-em-4-karbonsavat kiszűrjük. A szűrletből az aceton teljes mennyiségét lepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, 250 nil kloroformmal elegyítjük, és 25 ml 2n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kloroformos extraktumot 2 x 25 ml 2n sósavoldattal mossuk, majd a vizes rétegeket 2 x ili2S ml kloroformmal extraháljuk. Az' extraktumokat egyesítjük, nátriumszulffát fölött szárítjuk és bepároljuk. A 32,5 g maradékot 200 ml izopropiléterrel eldörzsöljük. A kivált sárga, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izoipropiléterrel mossuk és 40 C°-on vákuumban szárítjuk. A kapott 26,9 g szilárd terméket 105 ml acetonban oldjuk, az oldatot 195 ml 10%-os acetonos nátrium-2-etilhexanoát-oldathoz adjuk, a kapott szuszpanziót 0 C°-ra hűtjük, és 100 ml aoetonnal hígítjuk. A nyers nátriumsót szűréssel összegyűjtjük, acétonnal mossuk és 40 C°-on vákuumban szárítjuk. A kapott 25,6 g sárga szilárd terméket 80 ml vízből átkristályoöítjuk. A nátriumsót 0 C°-on szűréssel összegyűjtjük, jéghideg vízzel, majd éterrel mossuk, és 40 C°-on vákuumban szárítjuk. 9,38 g (35,2%) terméket kapunk, (a)D "= = +46,5° lmax 2S1 ím, E^m = 166, lmin 239 nm, E \ c ° m = 130. A szabad savat úgy álMillatjuk elő, hogy a nátriumsót sósavval megsavanyítjuk. b) V^N-t-iButoxikaribonil-íD-ia-aminofenilacetamido)^3Hmetiltiome, t!Íl-, öaph-;3-em-4-karbonsav 35,iO g (0,>07 mól) 3-acetoximetil-7^(iN-t-ibutöxikaI^bo!nil-D-G^aimino^feniiaeeta,m, ido)-ceph-3•-em-4-kaíbonsavat kismennyiségű acetonban oldunk, és az oldathoz 300 ml vízben oldott 5,i85 g (0,07 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az acetont forgó beipárlóban, 30 C°-os fürdőben lepároljuk, és a kapott, enyhén zavaros vizes oldathoz zárt csőben 10,1 g (0,21 mól) metántiolt adunk. Az elegyet 4 órán át 70 C°on tartjuk. A képződött ragadós, sárga, habos nyers terméket (30,2 g) 401 —60 C° forráspontú petroléterrel eldörzslöljük. 26,2 g sárga port kapunk, Ámax (6-os pH-jú pufferoldat) 262 nm (t = 08.20). A terméket 40 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 1:3,5 .ml dicifcloíhexilamin 20 ml acétonnal készített oldatát adjuk. 10 perc elteltével csapadék válik ki. Az elegyet 20 ml éterrel hígítjuk, 1 órán át hűtőszekrényben tartjuk, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kismennyiségű acétonnal és éterrel mossuk és szárítjuk. 2:1,2 g sárga, porszerű dicikloihexilamin-sót kapunk. A terméket 1 liter etilaeetáí és 1 liter 0,5 n sósavoldat elegyóben oldjuk, és a savas anyagot elkülönítjük. Halványsárga porként 11,5 g T^íN-t-butoxikarlbonil-D-ioi-aminofe.nilacet;amido)-i3^met:iltiiometil^ceph-3-em-4-ka:rbonsavat kapunk, op.: 33—400 C°, RF = 0,80, nyomnyi folt RP = 0',64-nél (1. rendszer), vékonyrétegkromatogramm: Rp == 0,51; (O)W D — = -H9,:3° (c = 1,00, dimetilszullfoxid), lma * (6-os pH-jiú pufferoldat) 262 nm (s = 8.690), •>'max (Nujol) 1774 (^laktam), 17:10 (COOR), 1:6:90 (karibonsav), 1675, 11510 cmTM1 (amid); % (ODCLj): 1,60 (kétprotonos, széles jel, CONH, COOH), 2,86 (ötprotonos szinigulett, fenil-protonok), (3,Si8 '(egyprotonos dublett, J 8 Hz, CQNHOH), 4,31 (egyprotonos kettős dublett. J 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
