158761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-1,4 benzodiazepinek 2-aminooxi-származékainak előállítására
5 158761 6 7-ínijfcro-l ,3-J(ü)hiidpCH5-(io-tklárfen!Íil)-2H-^l ,4--tenzodiiazepdn-2Hfcion; 743róm-l,!3HdiMdro-5-{iOHbrómf,eriM)H2lHHl,4--Jbenzodiiazepin-2-tiran; 7^metiM,3^diihidro-5-:(o-lklórfieinil)H2H-l ,4--foenizodiazepin-2-ition; 7-ioÍBno-il,i 3-idiiKid!rio-5-(o4kilórfeniil)-2H-l,4-Hbenzodiazepim-2-ttion; 7^trfflíiKMmletiiJl,3-(dlilhidro-5-(oHki!órfeml)-2:H-l,4-^benzodiazepin-2--tian; 7^fliK>r-l,3^diihid!r)(>J5-(i(>4kláiifiena)-1 2H-l,4-4>enzodiazepin-2-jtion; és hasonlók. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a megfelelően megválasztott I. általános képleitű l,3^Mdiro-5-fen.íl-2iHHl,4-lbanizoidíiia2epán-2-4iont, egy H2N— OR képfetű oxiaimint, — ahol R jelentése az előbbiekben magadott — előnyösen valamilyen sója, mint pl. büdrolkloridja vagy Mdroforomiidja formájában, az oxiamin savgyökénelk megkötésére szolgáló bázist és valamilyen oldószert 2—18 ónám át visszáfolyatás köziben forralunk. A találmány előnyös foganatosítás! módija értelmében az alkalmazott szerves oldószer metanol, etanol' 2--propanol vagy egy oldószerelegy, mint pl. metamol-dimetilszulfoxid elegy lehet. Az oxiaimint rendesen feleslegben használjuk, éspedig molárisán 1,5—5-szörös mennyiségben a táion kiindulási anyagra számítva. A bázisból elegendő mennyiséget használunk, hogy az oxiamin szabad bázis formájában legyen. A reakció befejeződése után a reaikoióellegyat iszűrjük, a szűrlettet vákuumban betöményítjjük és a terméket szokásos eljárásokkal, pl. extflahálássall, kristályosítással, átkrisitályosítássál és kiromaitagrafálással tisztítva kapjuk a II. álitalénos képletű, tiszte 2^(oxiamino)-5-fenill-3H-J ,4-Jbenzodiazapin vegyületet. A következő példák a jelien taláimiány szerinti termékek és eljárásmódjuk bemutatására szolgálnak, de ezek semmiképpen sem korlátozó jellegűek. 1. példa: 2-(Metioxiiiamino)-7-klór-ö^fieniil-3H-'l,4-nbenzodiazepin 45,,6 g (0,160 mól) 7-klór-il,3Hdihidro-! 5-fenil^2H-!l,4-lbenzodiazepin-2-)tion, 26,7 g metoxiamm-íhiidrotolorid, 26,9 g nátriuimtoidrogérikailbonát és 800 ml metanol keverékét niltrogénaitmosizférá)ban visszaiMyaitás közben forraljuk 5,5 órán keresztül, miajd lehűtjük és szűrjük. A szűrleitiet vákuumban befóményítve maradékot kapunk. A mlairadékmak metiléntóloriddall készült oldatát 3 kg szillkagélt tartalmazó oszlopon abszorbeáljuk, mely oszlopot szilikiagél metilénlkloridos szuszpehziójának ülepítésével készítjük. Ezután az oszllqpot 30% etilaoetáttból és 70% cMöhexánból álló eleggyel eluáljufc és 400 ml-es frakciókat gyűjtünk. A nem reagált kiindulási anyagot a 15—32. frakcióban eluáljuk. A 42—#5. frakcióban eluált terméket etilaqetáitiból kristályosítjuk, így 29,8 g (62,3%) 2--r(metoxiamino)-74klór-l5^fenil--3H-'l,4Hbenzodáiaziepdnt kapunk, melynek olvadáspontja 184,5-^1816 C°. Ezt az anyagot metanolból át-5 kristályosítva 1S5^—ili86 C°^on olvadó analitikai mintát kapunk. Ultrladlbolya spektrum (etanol): Ámax 212, 25.3 és 243 m^ («=33,800, 26,850 és 2,850), inflexió 227 m^-nál (£=25,950). Analízis a CjeHj/jCINsO képlet alapján: 10 Számított: C=64,líl%, H=4,71%, Cl—11,83%, N=íl4,i02%; Talált: C=i63,84%, H=4,7il%, Cl=12,17%, N=ll;3,91%. 15 2. példa: 2-(Benziloxiamino)-7-(klórH5-fienil-3H-l,4_ -ibenzodiazepin. 20 1,43 g (0,005 mól) 7-klór-l,3-diMdrw5-f!anil-2H-l,4-ibenzodiazepin^2-tion, 1,00 g (0,01 mól)taenziloxiiamiin^hidrokloriid, 0,84 g (0,01 mól) nátriumihidirogénkarbonát és 50 ml metanol ike-25 vérekéit 10 órán át visszafolyaltás közben forraljuk, miajd lehűtjük és szűnjülk. A szilárd anyagot metanolból átikrisitályosítjuk és így 1,02 g (54%) 2j(jbenziiloxiamino)-7-Jkl!ár-'5-fenil-3H-l,4-ibenzod!iiazepk)it kapunk, melyniék olva-S0 dáspomtja 178—181,6 C°. A 180—^181,5 C° olvadásponitú analijtiJkai mintát úgy állítjuk elő, hogy ezt az anyagot metanolból atikrißtalyositjuk. Ultraibolya spektrum (etanol): ^max- 209, 254 és 343 m/x (*=33,100, 28,800 és 1950), 35 inflexió 230 m/t-nál (s = 26,450). Élem:zés a C-^Hi^CINsO képlet alapján: Számított: C=70,30%, H=4,83%, a=9,43%, 40 N=tt!l,18%; Talált: C=70,!12%, H=5,06%, Gl=9,46%, N=ll,32%. 3. példa: 45 2-[2^(;l-Pirrolidinil)ietoxia[mino]-7Hklór-H5-fenil-3H-1,4-Hbenzodiiazepin és hidrátijía. 2,87 g (0,01 mól) 7-Mór-l,,3^dilbidiro-5-fenil-50 -2HJ,4-foenz0diazepm-2^tiiion, 4,06 g (0,02 mól) 2H(l-pirrolidinM)-'eoxiainindihidrolklorid, 3,36 g (0,04 mól) nátriumhidrogénkanbonát és 100 ml metanol keverékét nitrogén atmoszférában 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és szűrjük. A szürletet vákuumban betöniényítjük és az így kapott maradékot etilacetátból kristályosítjuk. íl ,69 g (44,3%) 2-[2--r(l-pirrolidinü)-tetoxiammo]-7-klór-i5-ífenil-i3HJ,4-benzodiazepin-lhidrátot kapunk, ímelynek olvadáspontja 122,6—1130 C°. Az analitikai minta olvadáspontja 137,5-438,5 C°, ezt az előbbi anyag etilaoetátból történő átkristályosítása útján állítjuk elő. Ultraibolya spektrum (etanol): lmax 2112, 254 és 345 m/x (« = 32,100, 25,850 és 65 1,950), inflexió 228 m/t-nál •(* = 24,650). 3
