158761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-1,4 benzodiazepinek 2-aminooxi-származékainak előállítására
3 158761 4 acetátok, laktátok, tartarátok, citrátoik, szalicilátok, szukoinátok, maiionátok, maleáltok, pamoátok, ciklohexánszulfamátok, metánszulfonátok és hasonlók. Ezeket úgy készíitljük, hogy a II. általános képletű vegyületet a kívánt, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, siawal rekgálítatflulk sztöchiometrikuslan kiszámított mienynyiségben. A 2H(m0toxiiaim.ino)-7-klórM5-ifBnál-3H-1 ,4-foenzodiiazepin egerekre gyakorolt szedatív hatását például! az alábbi kísérletekkel1 mutatjuk 'ki: Chimney-tesizt [Med. Exp. 4,11 (1961)]: Az egének 50%-ára hiaitásos inltraperiitoneáliis dózis (ED50) 28 mg/lkg. A teszt során az egereknek azt a képességét határozzák meg, hogy 30 másodpercen belül kimásznak egy függőleges üveghengerből. A hatásos dózis esetén az egerek 50%-ia ezt nein, teszi meg. Petri-csésize teszt: A kezeletlen egerek igen rövid idő alatt kimásznak a 10 cm átmérőjű, 5 om magas és részben faforgácsba ágyazott PetrÍHCsészíéből. Ha az egerlek 3 percnél hosszabb ideig megmaradnak a csészében, úgy ez trankviMizációrla utáL Az ED50 a vizsgált vegyület hatásos adagja, melynél az egerek 50%-ia megmarad a osés;zébien. Az ED50 ebben a kísérletben (inltraperitonieális adíagolás esetén 23 mg/ /kg volt. Állvány Jkíséríet: A kezeletlen egerek elhagyják az állványt 1 percnél rövidebb idő alatt és visszamásznak a standard egérdoboz aljára. A traníkvillizálit egereik 1 percnél boszszaibb ideig tartózkodnak az állványon. Az ED50 (linfcmperitoneáLiis adagolás esetén 16 mg/ /kg volt. Nükotin-iantagonizmius teszt: Egereket hattagú csopontoíklhan. intirapeiritoneálisan 2^(im!atoxiíamino)--7-)klárj 5^fen:iil^3;H-, l,4-beinzo!d:iaz l e(pinniel in, jdkciózunk. 30 perooelli később az egerekbe és a kezeletlen kontiröllálllatoklba 2 img/kg nikoitinszaliciláitot injektálunk. A kontroll egerek erős izgalmi állapotba jutnak, nevezetesen (1) konvuMók, majd (2) tónikus extenzorngörcsiök, ezt követően pedig (3) halál lép fel. 2—4 mg/kg intiriapeiritoneáliBan beadva megvédi, az egeirefeet a (2) és (3) alatti következményektől (ED50), míg az ED50 orális adagolás- esetén 1,4 mg/kg. A jelén találmány szerinti gyógyszerészeti formákhoz a tqpikális, orális, parenterális és riektáliis használatra allklakwas gyógyszerészeti készítmények tartoznak, így .pl. kenőcsök, oldatok, tabletták, olajos készítmények, porcsomagok, ostyaitdkok, drazsék, kapszulák, szoluciők, szuszpenziók, steril injektálható formák, szuppoízitóriumok, bougie-ik és ezekhez hasonlók. Hordozóanyagként viagy beburkalás céljából használhatunk megfelelő hígító- viagy hordozóanyagdkát, mint pl. szénhidrátokat (tejcukor), proteineket, lipoidokat, kaMurnfoszifátot, kukorioafceményíitőit, sztiearinsavat, metilciellulózt és hasonlóikat. Ha a hatóanyagból szoluciókiat-vagy szuszpenziókjat készítünk, úgy valamilyen növényi olajat, mint, pl. kóikuszdióoliajat, szezámoillajiat, napraforgóolajat, gyapotmagollajat, földimogyorióolajiat használhatunk. Hozzáadhatunk még édesítőszereket, színező- és arómia-anyagotoat is. Emlősök és madarak résaére tápláléknpre-5 mixéket -készíthetünk keményítővel, zabliszttel, szárított halhússal, halliszttél, lis'zittal és hasonlókkal. A II. általános, képletű vegyületeikéit tranfcviffizáílöszenként 1—>50 mg/kg dózisban hasz-10 nálbaitjuk a fent leírt orális viagy injektálható készítmények alakjaiban, az olyan feszültségi és anxiiatásos állapotok csillapításéra emlősöknél és madaraknál, amelyek fellépnék például az állatok szállításánál. 15 A II. általános képletű aminők egyéb siavaddiiciós sóit, mint pl. a hidirogénsziliiikoifluoriddal képezett slavaddiicíiós sóit is előállíthatjuk, ezek mint molyvédőszerek hasznosak, vagy pe-20 dig a trilklóracetátoiklát állíthatjuk elő, ezek henbicid szénként használhatók fenyérciirok, csillíagpázsit, sárga ecsetpázsiit, zöld ecsetpázisit és tíaradkbúza ellen. 25 A találmány szerinti I. általános képletű kiindulási anyagokat, vagyis a 7Jhelyzetben belyettesíteitien vagy helyettesített l,3-d,iMdiro-5--fenil-2'H-il ,4-bmzodiazepin-]2-tionolklait valamint az előállításukra szolgáló módszereket G. Ar-30 eher és L. H. Sternbaoh írták le, J. Org. Chem. 20, 231 (1964); lásd még a 3 422 091 számú USA sziabadiailmiait. Ezeklet az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk, elő, hogy a 74ielyzatben belyettesítetlan vagy helyettesített 1,3-35 -dl ihidro^5-feniil^2H-,l,4-Mbenzodiiaaeipin-i2-ondkiat és. foszforpentaszuUfidot 45 periéig piridinben melegítjük (Archer és társai: lásd előbb, továbbá 3 422091 számú USA-saabadaiom). A következőikben felsorolt vegyületek jellegzetes 4Q példák az I. általános képletű kiindulási anyagokra : 1 ,i3-dáhidroM5^fenil-i2H-il ,4-foenzadiiazepin->2-täon; 7-4klór-l ,3Hdiíhidro-5^f: enil-2Hjl ,443enzodiazepin-45 ~2-tion; 7^bróm-il ,3-<dihidro-5-ífianill-2iH-il ,4-ibenzOidiiäzepin-2-jtion; 7Hm:étilHl ,3Hdihidron54f eniil-2HHl ^-benzodiazepin--2-tion; 50 7-nitncHl ,3^diihidiro-5^fenil-2H-l ,44>enzodíiazepin-2-tion; 7Hfluor-l ,3-idi!hiidron5-l f enil^2H-l ,4 J ben!Zodiazepin-»2-rttan; 7 HtriifliuormatiiH, 3-ddM dro-45ifenil-2H-l, 4--ibenzodäiaziep!in-2^tion; 7-nclianoHl, 3^iihidi-o-5-tfenil-i2H-l ,4-iben!zíodiazapim-2-tion; 7-iklór-l ,3Hdiihidro-i5-^(o^klórfianil)-2H-1,4--^benzodiazepin-2j tion; 7-Mór-l ,3Hdilhidro-5^(o^fluonf enil)-í2H-l ,4--lhenzodiazepin-2-tion; 7-bróm-l ,3^dMdro-5-(o-tfluorf enil)-2H-l ,4--Ibenzodiazepin^^tioai; 7^f luör-1 jS-diihidro-iS-^o-Hf luorfenil)^2H-l ,4-65 -ibenzodiazeipíin-2-tion; 2
