158757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metilszteroidok előállítására
158757 5 6 szerinti 4-klor-4 7-aeetoxi-7/í-metüJl)ö,2a-metilen-4-pregnén-3,20-diont (I) és a ^klór-l^-acetoxi-7-metil-la,2a-fmetilén-4,6-pregniadién-2,20-diont (II) hasonlítjuk össze az ismert III—V képletű gesztagénekkel. A kísérleteket — orális adago- 5 lás után — az ismert Clauberg-teszt szerint fiatal kísérleti nyulakon végeztük. A táblázatba i a pozitív hatás eléréséihez szükséges legcsekélyebb mennyiséget (ún. küszöbdózást) adtuk meg. • 10 15 20 25 30 Táblázat KüszöbSzám Hatóanyag dózis (y) I 4-klór-17-<acetoxi-7/?-metilnlír,!2a-meti ilén-4Hpregnén^3,20-dion 3 II 4-kilór-i7-acetoxi-7-metil-íla,2«-«ietilán-4,6-pregnadién-J3,i20-dion 3 III 17-aoetoxi-6a-miet!Íl-4-pregnén-3 ,í20-dion 100 IV 6-klór-fl7-acetoxi-4,6-tpregnadién-^aO-dion 30 V 17-)hidroxÍHl 7a-etinil-4--ösztrén-3-on 130 Gyakorlati felhasználás céljára, például a gesztagén-terápiában, a találmány szerinti hatóanyagokat a galénikus gyógyszerek készítésénél szokásos vivőanyagokkal készítjük el és a szokásos módon tabletták, drazsék, kapszulák, injekcióik alakjában alkalmazhatjuk. Az adagolás a betegség súlyossága szerint történik. Általában 1 és 100 mg közötti hatóanyag adható naponkint. A példákban szereplő kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: a) 4-klór^l 7-acetoxÍHla,3e ;;6:( ő,7^-dimetilén-4--pregnén-3,20-dion 8 g 44dór-l 7-aoetoxi-l ,4,6^pregnatrién-3,:2i0--diont éteres diazometán oldattal (amelyet 60 g nitrozametiJkarbaimidból, 44.0 ml éterből és 320 ml 40%-os kálilúgból állítunk elő) elegyítünk és 7 napig lezárt edényben szobahőmérsékleten áljni hagyjuk. Ezután a felesleges oldószert vákuumban leszívatjuk. A visszamaradt bisz-pirazolin-vegyületet 240 ml 'aoetonban feloldjuk és állandó keverés közben cseppenként hozzáadunk 12 ml 70%-os perklórecetsavat. A gázfejlődés befejeződése után 10-szeres (mennyiségű jeges vízbe öntjük és a kiváló csapadékot leszűrjük, ezt metilkloridban felvesszük, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szárazra párolás után a maradékot kroimatografáljuk. Etilacetátból való átkristályosítás után 1,2 g 4-.klórJl7-acetioxi-il«,2a;6J S,7/S-dimetilén-4--pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 278-^279 C°. b) 4-klór-il7^acetoxi-il;a,í2a ;i6^,7/?-dimetilén-4--Jandrosztén-3-on 1,5 g 4-klór-17/?-acetoxi-il,4,6-androsztatrién-3-ont éteres diazometán oldattal (amielyet 15 g nitrozametil-karbamidból, lilO ml éterből és 80 ml 40%-os kálilúgiból állítunik elő) elegyítünk és 7 napig lezárt edényben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a felesleges oldószert óvatosan leszívatjuk vákuumban. A visszamaradó bisz^pirazolin-vegyületet 60 ml aoetonban feloldjuk és állandó keverés mellett cseppenként hozzáadunk 3 ml 70%-os perklórsavat. A gázfejlődés befejeződése után a reakciókeveréket keverés közben 10-szeres menynyiságű jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot leszűrjük, ezt metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk és nátriumszullfát felett szárítjuk. Szárazrapárolás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 350 mg 4-klór-l 7ß-aicetoxi-li5r,3a;S/ö7^-j di : metilénj4Jandrosztén-3--ont kapunk; olvadáspontja 181,5—1182 C°, izopropilénlből történő átkristályosítás után az olvadáspont 191,5—193 C°-ra növekszik. UV: «272 = 11800. c) 4-klór-17,20 ;2fl,,21-bisz-rnetiléndioxWa,2ö ;-6;/ S,7,/?-dimetilén-4-pregnén-3,ll-dion 3.2 g 50 ml dimetilformamidban oldott 17,20;i20,i21-biszimetiléndioxiHl,4j6-pregnatrié:n-3,ll--diorihoz —30 C°-on 10 perc leforgása alatt keverés köziben lassan hozzácsepegtetünk 565 mg 10,5 ml propionsaviban oldott klórt. A reakciókeveréket ezután 2 óra hosszat —30 C°on állni hagyjuk, majd ezt követően jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot raetilérikloriddal extraháljuk, az extraktot egymás után mossuk nátriumszulfát-, nátriumihidrogénkarbonát oldattal és vízzel, majd nátriumszulfát felett megszárítjuk. A nyersterméket etilacetáfrból átkristályosítjuk és így 1,3 g ~44dór-17,'20:20,;21--biszmetáléndioxi^l ,4,:6-ipregnatrién-3,il 1-diont kapunk. Olvadáspontja (bomlás közben) 247— 249 C°. 1.3 g 4-klór-il7,30:i20,21-biszímetiléndioxi-il,4,-6-pregn: atrién-i3,ll-diont 6 ml metilénkloridban oldunk és szobahőmérsékleten folytonos keverés és nitrogéngáz bevezetése közben hozzáadjuk 1,3 g trimetiloxoszulfóniumjodid és 290 mg nátriumhidrid (amelyet 50%-os olajos szuszpenzió formájában alkalmazunk) 17 ml dimetilszulf oxidban készített oldatához, majd ugyanazon feltételek mellett még két óra hosszáig keverjük. A sötétre színeződött reakicióoldatot ezután ecetsavas-jeges vízibe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos kivonatot nátriumhidrogénfcarlbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatograf áljuk. Pentán/11% aceton eleggyel eluálunk 396 ml 4Jklór^l7,;20;20,21-biszmebilé;A-dioxi-la,2:a;:6i/?,7^ diimetilén-4-jpregnén-3,ll-diont, amelynek olvadáspontja hexán-aceton elegyből történő átkristályosítás után 276—ß77 C°. 10 15 20 25 30 35 40 dft 50 55 fiO 10 15 20 25 30 35 40 dft 50 55 fiO 3
