158755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
3 158T55 4 E műveletekkel szemben, váratlanul azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1,4-lbenzodiazepin^2-on származékok egyszerűen és gazdaságosan nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatók elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű. 2-Jaiminametil-mdol származékot, vagy annak sóját, megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk. Ilyen eljárást, mellyel valamely 5-tagú gyűrűs vegyület 7 tagú gyűrűs vegyületté alakítható át, gyűrűbővítéssel, ezideig nem írtak le az irodalomban és nem is indítványoztak. Ily módon ez az új és hasznos eljárás jelentősen különbözik az ismert módszerektől és azoknál lényegesen magasabb szintet képvisel. A találmányban alkalmazott (II) általános képletű 2jaminometil-indol-szárimazékok új ve-gyületek, melyek könnyen előállíthatók a (megfelelő indol-S-karbanitril származékok redukálásával. A találmány egyik tárgya új és gazdaságilag előnyös eljárás l,4-benzodiazepm-2-on származékok és sóik élőállítására. A találmány másik tárgya a következő leírásból tűnik ki. A fent leírtak megvalósításához a találmány (I) általános képletű l,4-benzodiaziepin-12^on származékok előállítására alkalmas eljárást szolgáltat, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-aminoimetil-lndol származékot vagy annak sóját valamely oxidálószerrel reagáltatjuk. A találmányban foglalt eljárásokat indolgyűrűnek gyűrűibővítéssel benzoldiazepingyűrűvé történő átalakításával végezzük. Ez a reakció új, és az irodalomban eddig nem írták le. A benzodiazepin származékoknak a találmány szerinti előállításához, (II) általános képletű 2--aminametil-indol származékokat, vagy azok sóit, megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk. A só pl. hidroklorid, hidroforomid, szulfát, vagy foszfát lehet. Az eljáráshoz használt oxidálószer pl. ózon, hidrogénperoxid, persav (pl. períhangyasav, perecetsav, perbenzoesav), krómsav, káliumpermanganát és mangándioxid, vagy valamely más oxidálószer lehet. A reakció rendszerint könnyen halad előre szobaihőmérsékleten, azonban a hőmérséklet emelhető vagy csökkenthető, miként azt a reakció szabályozása megkívánja. Az oxidálószer előnyösen krómsav vagy ózon. A reakciót előnyösen valamely oldószer jelenlétéiben hajtjuk végre. Az oldószer kiválasztása az alkalmazott oxidálószertől függ, és víz, aceton, széntetraklorid, ecetsav, kénsav, vagy hasonló lehet. Az oxidálószerből sztöehionietrikus mennyiséget, vagy efölötti mennyiséget használunk. A reakció hőmérséklete az alkalmazott oxidálószertől függően változik. Ha az oxidálást fcrómsawal, ecetsav jelenlétében végezzük, a krámsavból előnyösen kétszer nh áromszor ekviimoláris mennyiséget veszünk, és szobahőmérsékleten végezzük a reakciót. A 2-aminametil-indol származékot feloldjuk vagy szüszpendáljuk az oldószerben, és az oldathoz vagy szuszpenzióhoz keverés köz-5 ben hozzáadjuk az oxidálószert. A reakció általában 24 órán belül befejeződik. Ha az oxidáláshoz ózont használunk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 2-aminometil-indol származékot feloldjuk vagy 10 szuszpendáljuk az oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban, vagy hasonlóban, és keverés közben ózonizált oxigént ~ buborékoltatunk az oldatba vagy szuszpenzióba. 15 A kívánt nyers benzodiazepin-származékot extrahálás útján nyerjük ki a reakciókeverékből, előzetes semlegesítéssel vagy anélkül, majd szárazra pároljuk. Kívánt esetben a termék valamely alkalmas oldószerből, pl. etanolból, izo-2o propanolból, vagy hasonlóból, a szokott módon történő átkristályosítással tovább tisztítható. A fent leírt eljárásban kapott 1,4-íbenzodiazepin-2-on származék savaddiciós só alakjában 25 is kinyerhető, valamely savval, pl. ásványi savval, mint sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy krómsav, vagy valamely szerves savval, mint maiéin-, fumár-, borostyánkő-, hangya- vagy ecetsavval történő kezelés útján. s0 A találmány szerinti eljárásban a következőkben felsorolt benzodiazepin^szárimazékdkat és azok savaddiciós sóit állítottuk elő. 5-fen,il-7~trifluorimetoxi-il, 3-dihidro-i2H-1,4-. 4}enzodiazepin-2-on, l^metil^5-fenil-7-trifluormetoxi-1,3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, i^metil-5-fenil-((8- vagy 6)-trifluo:rmetoxi-1,3-dihidr on2Hm ,4-benzodiazepil n-, 2^on, .„ l^metilH5-:fenil-9-trifluormétoxi-40 -1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-'metil-i5^(o-klórfenil)^7-trifluoi rmetoxi-1,3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l^metil-i5-i(o-fluor:fenil)-7-trifluorimetoxi-1 ,i3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -etil-5^nil-7-tr ifluormetoxi-1,3-di!hidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-^propil-í5-feml-7-trifluormetoxi-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-i5^fenil-7-tirifluormetoxi-1,3-dihidro-.2H-l ,4-J benzodiazepin-:2^on, l-j ciklopropilmetil-5H(oJfluorfenil)-7-trifluormetoxi-1,3-dihidro-2H-!l ,4-jbenzodiazepin^2-on, l^ciklabutilmetil-5^fenil^7^trifluormetoxi-1 ,i3-dihl idro-'2H-l ,4^benzodiazepin-2-on, 55 l^(/?-dimetilaminoetil)-l5-fenil-7-trifluormetoxi--1 ,!3-dihidro^2H-l ,4-foenzodiazepin-2-on, 'HÍ/S-dimetilaminoetilJ-JS^Ío-fluorfenilJ^-tri-f luormetoxi-il ,( 3-dilhidro-2H-Hl ,4nbenzodiazapin-2-on, 60 l-i(jS-dietilaminoetil)^5-fenil-7-trifluormetoxi-1 ,3-dihidr 0-2H-4 ,4-benzodiaz©pm-2-on, InP-dietiilaminoetil^SJioHiluorfenilJ^-trifluormetoxi-1 ^-dihidro-SIM ^-benzodiazepines -2-on, 2
