158741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopeptidek előállítására

158741 5 8 csolódik, mint például az N-hidroxiszukcinimid, a p-nitrofenol, a 2,4,5-triklórfenol vagy az 1-hidroxipiiperidin maradékok — a reakció egy szerves oldószerben, például etilacetátban vagy dimetilformamidban hajtható végre egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében —15 és +25 C° között, adott esetben egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A reakcióképes észterek általában in sitú állíthatók elő önmagukban ismert módszerek szerint. Abban az esetben, ha egy talingyűrűt jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2 —, a reakciót egy szerves oldószerben, például etilacetátban vagy metilénkloridban, egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében —15 és +20 C° között hajtjuk végre. Egy változat szerint egy IV, V, VI, VII vagy VIII általános képletű savat, illetve savszármazékot egy XI általános képletű polipeptiddel Rj—CH—CO—A—ciklopeptid XI NH—<R2 a fent leírt körülmények között reagáltatunk — ezekben a képletekben R" egy 1—30 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkanoilcsoportot vagy egy 2—15 aminosavat tartalmazó lineáris peptidimaradékot jelent, Rj és R2

pedig azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1—'5 szénatomos alkilcsoportot jelentenek —. Ha a fentiekben leírt eljárásokban a IV, V, VI, VII, VIII, IX és X képletű vegyületek R", R'" és R"" jelű csoportjai védőcsoportokat hordanak, akkor a továbbiak során ezeket a védőcsoportokat szokásos módon, például katalitikus hidrogénezéssel vagy savas hidrolízissel kiküszöböljük. Az I általános képletű új termékek adott esetben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (például kromatografálással) vagy kémiai úton (például vízben oldható sók készítésével, a kapott oldat szűrésével és liofilizálásával, majd a kapott termék elbontásával). A találmány szerinti vegyületek savakkal átalakíthatók savaddiciós sóikká, továbbá kvaterner amimóniumsóikká az R' szubsztituens természetétől függően. Az addíciós sók előállíthatók az új vegyületeknek alkalmas oldószerben savakkal való reagáltatásával. Rendszerint úgy járunk el, hogy a bázist a sztöchiometrikus mennyiségű sav hozzáadásával vízben oldjuk, és az így kapott oldatot liofilizáljuk. A kvaterner ammóniumsók az új vegyületeknek reakcióképes észterekkel való reagáltatásával állíthatók elő, adott esetben egy szerves oldószerben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban. enyhe melegítéssel. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületeknek, valamint addíciós sóiknak és kvaterner ammóniumsóiknak gyógyászati szempontból értékes tulajdonságaik vannak; az új termékek antibiotikumok, elsősorban hatásos antituberkulotikumok, továbbá hatásosak grampozitírv és gram-negatív baktériumok ellen. Jó eredményeket mutatták mint antituberkulotikumok in vitro és in vivo. Megakadályozták virulens tuberkulózis bacillusok szaporodását (emberi törzsek, mint a Hj7Rv, szarvasmarhatörzs és ezek különféle rezisztens mutánsai). R"_0-^CO—O—R VII is általános képletű savanhidridet alkalmazunk — ebben a képletben R" a fenti jelentésű, és ß 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — a reakció egy szerves oldószerben, például metilénkloridban hajtható végre —-15 és +20 C° között, adott esetben egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A VII általános képletű vegyes anhidrid általában in situ készül egy alkilklórformiátnak, például etilklórformiátnák vagy izobutilklórformiátnak egy szerves oldószerben, például metilénkloridban, egy szerves bázis, például trietilamki jelenlétében —1-0 C° körüli hőmérsékleten egy IV általános képletű savval való reagáltatásával. Abban az esetben, ha egy R"—Cl VIII általános képletű savkloridot alkalmazunk — 35 ebben a képletben R" a fenti jelentésű — a reakciót egy szerves oldószerben, például metilénkloridban hajtjuk végre, adott esetben egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében —15 és +25 C° közötti hőimérsékleten. 40 Abban az esetben, ha R' egy fent definiált, adott esetben szubsztituált alkoxikarbonilcsoportot jelent, a H—A-ciklopeptidet egy R'"—O—CO—Cl IX 45 általános képletű klórformiáttal reagáltatjuík — ebben a képletben R'" egy adott esetben olyan dialkilaminocsoporttal szubsztituált 1—15 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelynek az alkil- 50 részlegei 1—5 szénatamosak —, egy szerves oldószerben, például metilénkloridban egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében —15 és +30 C° között. Abban az esetben, ha R' egy fent definiált 55 arilszulfenil vagy arilszulfonilcsoportot jelent, az A-ciklopeptidet egy R""—S(0)„—Cl X 60 képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben R"" egy adott esetben egy vagy több alkil-, dialkilamino-, alkanoilamino- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzol- vágy naf- pg 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3