158741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopeptidek előállítására
3 158741 az aralkanoil-, aroil-, arilszulfenil- és arilszulfonil-esoportok aromás részlege egy adott esetben egy vagy több alkil-, hidroxil-, benzoil-, dialkilamino-, alkanoilamino- vagy nitrocsoporttal szubszti'tuált benzol- vagy naftalin- 5 gyűrű (az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészei 1—12 szénatomot tartalmaznak),; a heterociklusos karbonsavgyök és heterociklusos csoporttal szuibsztituált albanoil-csoportok heterociklusos része olyan egy vagy több io gyűrűs hetei-ociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben egy vagy több alkil- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva; 15 a cikloalkilkarbonil-csoportok icikloalkilrészlege 5 vagy 6 tagból álló, adott esetben egy vagy több aminoésoporttal szubsztituált cikioalkilcsoport; a lineáris peptidcsoport^maradékok 2—15 20 aminosavat tartalmaznak; a fent. definiált csoportok alkil-, alkenil- és cikloalkilrészeibe szubsztituált aminocsoportok és a lineáris peptidcsoportok aminrészei adott esetben egy vagy több alkil-, alkanoil-, aralkil-, alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil- vagy alkoxiaralkoxilkarboni]-csoporttal lehetnek szubsztituálva, amikor is az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészlegei 1—.30 szénatomot tartalmaznak. , A találmány érteimébein az I általános képletű termékek a H—A-ciklopeptidből állíthatók elő, azt egy R'OH képletű savval vagy e sav aktivált származékával a peptidkémiában használatos, ismert módszerek szerint kondenzálva. Magálhoz a H—A-eiklopeptidhez (ebben az I általános képletben R' helyén hidrogénatom van) a 11 072 R. P. antibiotikum kíméletes hidrolízisével juthatunk. A 1! 072 R. P. antibiotikum előállítása az 1 393 208 számú francia szabadalom leírásában van ismertetve. Azóta megállapítottuk, hogy ennek az antibiotikumnak a szerkezete valószínűleg a III képletnek felel meg. OH, ÜH3 i /\ OH3 CHJÍCO—N^CH—CO—N CO—N—OH—CO—NHOH, CH2—CHi ('0x13)2 -^CH—CO N CH2—^CH(C-Hg)2 -CO-NH-CH-CO-(N—CH3 CH(CH3 ) 2 CH3 —OH—O--CO—CH 2 —NH— CO—€H- N —CO—N —CO—CH III A 1.1 07:2 R. P. antibiotikum szerves oldószeres oldatban egy szervetlen vagy szerves savval H—A-ciklopeptiddé hidrolizálható. Erre a célra előnyösen hidrogénklorid vízmentes metanolos oldatát alkalmazzuk. A reakció 20 C° körül megy végbe, és kb. 2 óra alatt fejeződik be. Kondenzációs módszerként megemlítjük például a karbodiimides (pl. diciklohexilkanbodiimides) módszereket, az azidos módszert, a reakcióképes észteres módszert, a vegyes anhidrides módszert és a savkloridos módszert. Ezekben a módszerekben azokat a szabad funkcionális csoportokat, amelyeknek nem szabad résztvenniök a reakcióban, előnyösen megvédjük olyan csoportokkal,' amelyek utóbb eltávolíthatók a molekula többi részére nem ható műveletekkel. Általában olyan csoportokat alkalmazunk, amelyek hidrolízissel vagy redukcióval távolíthatók el. Az amincsoportokat előnyösen alkoxikarfoonilcsaportokkal, például terc-.butoxikarbonilcsoporttal, aralkoxikaxtbo..nilcsoportofckal, például benziloxikarbonilcsoporttal, vagy aralkilcsoportokkal, például benzilcsoporttal védjük meg. Abban az esetben, ha egy R"—OH IV általános képletű savat alkalmazunk — ebben a képletben R" jelentése azonos R' jelentésé-45 (CH,)2 CH—CH 2 CH(CH3 ) 2 CH3 35 vei, azonban nem jelenthet alkoxikarbonil-, arilszulfenil- vagy arilszulfonilcsoportot —a reakció szerves oldószerben, például etilacetátíban,. dimetilformamidban, acetonitrilben vagy metilériklaridban hajtható végre 0 és 30 C° között 40 egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. Abban az esetben, ha egy R"—'N. V általános képletű azidot alkalmazunk — ebben a képletben R" a fenti jelentésű •— a reakciót egy szerves oldószerben, például etilacetátban végezhetjük előnyösen egy szerves bázis, pél-50 dául trietilamin jelenlétében, —15 és +25 C° közlött. Az V általános képletű azidok általában egy alkálinitritinek és' a mégfelelő hidrazidnak savas közegben végzett reagáltatásával készül-55 nek-Abban az esetben, ha egy R"—X VI 60 általános képletű reakcióképes észtert alkalmazunk — ebben a képletben R" a fenti jelentésű, és X fenolmaradékot vagy a nitrogénatomján hidroxilcsoportot hordozó nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent, amely 65 aktiválja a karbonilcsoportot, amelyhez kap-2
