158703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilamino-etanol-származékok előállítására
3 158703 4 élénkítő hatást kifejtő hatóanyagokat főiként hörgőtágítószerökként használjuk. Az ismert p'-adrrenergias receptorokra élénkítő (stimuláló) hatással rendelkező hatóanyagok, mint pl. a (II) képietű 3,4-dihidroxi-a-(izopropilamiinp!mie- 5 t,il)Hben.zilal!kohol (izoprenalin) azonban a szívre is hatást gyakorolnák és a hörgőtágításrá használt dózisoíkiban hatékony szívstáimuiáMst is kifejtenek. A találmány szeriinti '/r^adrenergiás receptorokra élénkítő hatást kifejtő vegyületek io ezzel szemben a hörgőizanoikra sokkal szelektívebben hatnak, így a hörgőtágítás a szív stimuMlás fokozódása nélkül lehetővé válik. így pl. az a l-terc.nbutila 1 miniornetil-4-ihMiroxji-m-xi -lol-al ,a 3 -diolt (AH 3365) asztmás bántalmakban 15 szenvedő betegek gyógyikezeiléséiben próbáltuk ki és azt találtuk, hogy az aeroszol formájában adagolt vegyület 100 /ig dózisban legalábbis egyenlő sebességgel és hatásinitenzitással rendelkezik a roham kezdetétől fogva az izopre- 20 5 peire után 10 perc ufbán pulzus- vérnyomás pulzus- vérnyo szám/perc Hgimim szám/perc Hgma AH 3365 —l(±il) —0,5(±'2,1) — 5(±1) —3(+2, 200 /ig AH 3365 —2(±!) + l,5(+2,2) —4<+l) —H1-,(± 1.. 400 /ig Izoprenalin +19(+6) + 27,5(+3,8) + 6<+2) +lil<+5 200 /ig 5 peire után 10 perc után 15 perc után 20 perc után pulzus- vérnyomás pulzus- vérnyomás pulzus- vérnyomás pulzus- vérnyomás szám/perc Hgimm szám/perc Hgmim szám/perc Hgmrn szám/perc Hgimrn AH 3365 —1(±1) —0,5(±'2,1) — 5(±1) —3(+2,9) — 6(+l) —4(+2,2) 200 /tg AH 3365 —2(±!) + l,5(+2,2) —4<+l) —.1(11,9) — 4(±1) 1<+1,7) 400 /ig Izoprenalin +19(+6)+27,5(+3,8) + 6<+2) + lili(+2,6) +2(±2,3) + 3,5(+2,3) 200 «g A találmány szerinti vegyületek közül a következők bizonyultak a '/í^adrenergiás receptorokra stimuláló hatást kifejtő hatóanyagoknak: 4-hidrox:ÍJa:1 -<izoproipilamdnom.ietill-m-x:iloi-a1 ,a 3 -diol, al -(ci)k!lopentiiaim!Ínometil)-4-hidroxÍHm-xiilol-a1 ,a 3 -diol, é-hidroxi-a^íl-izoipropilaminiopropi^-m-xilol--a1 ,a ;, -dk>l, 4-ihidröxi-a-l-[(2-)inidol-3HÍl-l-mi3t;illietil)-aimii:no]-axieltil->m-xilol-a' ,! a :! -diol, 4-hidrox)i-a1 -[(l-!metil-2-fenoxistil)-aimiino]-<meitil-m-xilol-al ,a ;í -diol, 4-hidiroxi-a1 -[(p-me)tox!i-aHm!etilfenetil)-!ami:noj^mö!:il-jm-xi]iol-a1 ,'a :! -diol, 4-hidrox.i-a, ^[(p^hidroxi-a-tmetíilfe:nietil-iamino)-<metil]-m-xillol^a^a3 -diiol, 4-hidroxi-ai -[(l^mietil-2-'morfo'linoetiil)-!amiino]^metil-m-xillöl-a:t ,a 3 -'diol. Ezeket a vegyületéket érzéstelenített tengerdmaláeokon próbáltunk ki az acetilkollíinnal, 5--hidroxi-triptaiminnal, bradikininnel és hisztaminnal kávái tortt hőirgőgörcsök enyhítése szempontjából. A '/J-adrenengiás élónkíitőszer hatással rendelkező találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontiból a zöldihályog, valamint a gycmorsaivszekróció gyógykezelésére használhatók fél duodénális fekélyeknél. Az ismert '/J-adrenergiás élén!kítőszerek kardaorvaszkulláris melléknalin hasonló dózisaihoz képest, ugyanakkor hatása az izoprenalinénál tartósabb. Azt is megfigyeltük, hogy az AH 3365 jelzésű vegyület a pulzust vagy vérnyomást még négyszeres hatékony dózisokban sem befolyásolja, míg az izoprenalin kifejezetten ilyen hatást mutat a csatolt I. táblázat tanúsága szerint az alkalmazott mérések folyamán. A perorálisan gyenge hatással rendelkező izoprienallinnal szemben az AH 3365 jelzésű vegyület embereiken perorális adagolásiban hatékony hörgőtágítószerlként használható anélkül, hogy a kardiovaszkuláris rendszert befolyásolná. ]. táblázat: A szívritimusjban és a pulzusban, valamint vérnyomásban beálló változások AH 3365 és izoprenalin aeroszol formájában való adagolása után. 6 próba átlaga. hatásai akadályozzák azt, hogy ezek a fenti betegségeknél is felhasználhatók legyenek. A /í-adrenergiás receptorokra blokkoló hatást kifejtő találmány szeriinti vegyületek kardiovaszikuláris rendellenességak, pl. szívrSitmuszavair, szívikoszorúérrnegbeitegedésak, angina pectoris és magas vérnyomás gyógykezelésére vagy megelőzésére használhatók fel. Az ismert '/?-adrenergiiás receptor óikra blokkoló hatást kifejtő vegyületek, mint pl. a 3,4-"diklór-a-(izopropüam:inometil)4}enzilalkoíhol kellemetlen mellékhatást fejt ki, így hatékony sziimpatorniinetikus tüneteket okoz, míg a propranolol, 1-izopropil-amino-3-(l-niaifti]oxi)-propán-2-ol a központi idegrendszerre' fejt ki hatást. A találmány szerinti vegyületeik elvben ezektől a melléfchaítások.tói mentesek. Így pl. a találmány szerinti 5-<(2-terc.-foutil-arniino-l-biidroxietil)-szaliic:ilamiidot eszméletnél levő kutyákon próbáltuk ki és az intravénás izoprenalin injekcióval előidézett tachycardia csökkentéséiben csak kevéssé' haitékonyaíbfonalk találtuk, minit a propranololt. 0,5 mg/kg dózisban pl. ez a perorélisain adagolt vegyület az izoprenalin által kiváltott hatást 50—60°/(rban blokkolja, míg a propranolol! azonos dózisszinten 70—80%-os blokkoló hatást fejt ki, míg a két vegyület hatástartalma hasonlónak tekinthető. Az elvégzett neurofarrnakoilógliaii kísérletek tanúsága szerint azonban ez a vizsgált találmány szerinti vegyület lényegesen kevésbé 10 15 20 tán rnyon igmirr 3(+2, -1(±1 lili(+í 35 40 45 50 55 60 65 2
