158689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos benzamidok előállítására
7 158689 oldatot kapunk. A képződött rnatilalkoholt ezután 60—62 C°-on metanol-xi-ol azeotróip alakjaiban körülbelül 1 óra alatt desztillálj uk. A reakció végén 135 C°-on imég 10 ml xilol desztillál. A desztilátumbian az elméleti mennyiségű 6 ml helyett 5 ml alkoholt nyarünJk vissza. A xilol- és. amin-felesleget ezután vákuumban desztilláljuk. A szilárd maradékot 600 ml vízben oldjuk, melegítés nélkül szárítjuk. Ezt a terméket 130 ml afosz. allkohölSban oldjuk és hozzáadunk — 30 ml alkohol és 4 ml víz, elegyeiben oldva — 4,9 g száraz sósavat. A keletkezett balraforgató N-(sl-ettil-2-ipirrolidilmetil)^2-n^etoxi-4-Mdroxi-5-klóribenzaimid-ihidroklorid kikristályosodik; melegítés nélkül szárítjuk és alkohollal mossuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek súlya 44 g (kitermelés 89°.'o, olvadáspont 217—2:20 C°); [a]D = — 8° (5% víz). V. példa: N-i(l-etü-2-pirrolid :ilmetil)-2-mietoxi-4-hidiroxi-5-którbenzamid-lbrámmatilát. 55 g (0,175 mól) N-<(l-etüJ2-pirix>Mdiilmetil)-2--metoxi-44iidroxi-5-klóríbenzarmdot melegen 165 ml aibsz. alkoholban oldunlk, majd a kapott oldatot lehűtjük. 18 g metilbromidot adagolunk, és 84 órán át hagyjuk véghemenm a reakciót. 0,158 mló Br-dont találunk az oldatban. A szuszpenzióban néhány kocsonyás kristály figyelhető meg. Ezután a teljes mennyiségű alkoholt ledesztilláljiUk. A kapott maradék 3 nap múlva kezd kristályosodni. A kristályokat ezután 50 ml aíbsz. alkoholban oldjuk, melegítés nélkül szárítjuk, mossuk és levegőn Vegyületek N-.(il-etil-2Hpinrolidilmetil)-2-metoxi-4-imietiil-5--iklórbenzamid raoám-N^(l-ertiil-2-ipi;nrolidilmetil)-2-aTi'ertoxi-4--hidroxi-54dárben2am:id jofobraforgató N-(l-ietil--2-ipirax>lidllmetil)-2--nietoxi-4HhidíioxÍH5-którfbenzaimdd ibalríaiforgató N^(l-etil-2-(piiTolidiljmetil)-2--imetoxi-4-hidnoxi^5-lklóiribenzaimid N-í(lHetil-2Hpirroládilimetil)-2-(metoxi-4-hidroxi-5--klórbenzamid-ibrómmiatiMt Ezen vegyületeknek a hányást előidéző centrumokra kifejtett antiemitikus hatását kutyákon tanulmányoztuk, apomorfin felhasználásával, a GBEN- és az ENSOR-'módszert [J. of Pharm, and Exp. Tlhenap. 98, 245—250 (1950)] alkalmazva, a Duerott és P. Deeourt által javasolt változatban [IC, R. Soc. de Biol. Paris, 145, 356, (195(1)] 4 kutyából álló csoportokat vettünk. szári tj uk. N-(l -etil^npirrolidilmetil^-metoxi^-hidroxi-S^tlóilbenziamid-ibrámetiiátiM áló fehér szilárd anyagot kapunk (olvadásipont 185— 186 C°). VI. példa: N-<(1 -proipil-^-pinrolidilmetil^-etoxi-4-ihid!roxH5-(briómbenzaimid-Iklórhidiriát. 43 g 2^eboxi-4-ihidroM^5-(brómibenzoeaavas metilészterit, 120 ml (száraz) xilolt és 44,3 g l-<Pinopil-(2-aminometílpirnolidint VigreuxJkolon. I? nával felszerelt 500 mines lomháikba helyezünk. 64 C°-on lassan ledasztiMljuk a képződött metanolt és a xilol egy kis részét (a reakció időtartama 3 óra). Ezután ledesztilláljuk a fennmaradó xilolt és az amint. A maradékot 20 200 ml víziben felvesszük, hozzáadunk 50 mii sósavat (fs —1,18). Lehűlés, után a klórhidrát kikristályosodik. Leszűrjük, kevés jeges vízzel moss-uik és 50 C°-ion száriltjuk. 38 g (58%) N--(l-propil-.2Hpiirix>Mdilmie^ü)-H2Hetoxi-4Hhid, roxi-5-25 -.brómbienzamid-klórMdrát keletkezik, op.: 186 C°. A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai és klinikai vizsgálatoknak vetettük alá 30 acélból, hogy meghatározzuk egyrészt a toxicitás hiányát, másrészt ezek antiemetikus aktivitását. Az egerekiben végzett akut toxicitási vizsgála-35 tóik arra mutattak, hogy a tiaMlmány szerinti vegyületek toxicitása a terápiás alkalmazás szempontjából teljesen megfelelő. Ezt igazolják az alábbi táblázatban szereplő példák: LD50 mg/kg; a vegyületet bázis alakjában. alkalmaztuk orálisan intravénásán i. p. szubkután 302—32,2 29,5— 2-8,6 102— 107 201—204 886—931 143 —439 2019—2080 448—470 1113 —132 140 —144 60 — i61,5' Az apomorfint 0,10 mg kg dózisban szubkután vittük be. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel korábban, ugyancsak szubkután adagoltuk. Megszámoltuk az apomorfin-injekciióit követő 30 perc alatt fellépő hányásrchatmokat. Számos találmány szerinti vegyület vonatkozó adatai közül ä következőket ragadjuk ki a kíL 65 sérletii eredményekből. 4
