158671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 0-dezacetil-7-N-acilamino-cefalosporánsav-származékok előállítására

158671 15 16 A kiindulóanyagként felhasznált O-dezacetil-0-(N~acetil-kar;bamoil)-7^N-[N-ikarbo-terc.-butiloxi-D(—)Ha-fenilglicil]-amino-cefalosporánsavat a következőképpen állíthatjuk elő: Az O-dezacetil-7-N- [N-karbo-terc.-butiloxi-D(—)-a-fenilglicil]-aniino-cefalo!sporánsav nátriumsójának nátriumacetátot tartalmazó nyers liofilizátumából 11,3 g (20 mmól)-t (lásd 1. példa) abszolút és gázmentesített, 28 ml (200. mmol) abszolút tráetilammt tartalmazó, dimetilformamidban feloldunk és 15,8 ml (200 mmól) acetilizocianátot adunk hozzá. 30 percig 2í5°-on történő rázás után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 600 mi 10%-os vizes foszfátpufferben (pH 6,7) felveszszük, az oldat pH-ját ecetsavetiléiszter hozzáadása mellett 2,5-re állítjuk be és 300 ml ecetsavetilészterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 3i0-.szoros menynyiségű (0,05—0,2 min szemcsenagyságú) szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást benzol és ecetsavetilészter 1:1 arányú elegyével végezzük és ily módon a tiszta 0-dezacetil-0-(N-ace-til-karbamoil)-7-N-[:N-fcarbo-tercHbutiloxi-D(—J-ja-fenilglicilJ-amino-cefalosporánsavat kapjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) képletű O-dezacetil-7-N-acilamino-cefalosporánsav-származékok, valamint ezek — adott esetben — belső sóinak előállítására, amely képletben Rx olyan ciklusosán helyettesített rövidszénláncú alkánlkarbonsavat képvisel, amely egy alifás jellegű szénatomhoz kapcsolódó szabad amino-csoporttal rendelkezik, R2 pedig hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéngyököt jelent és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületekbein a 7-amino-csoportba az Rí acilgyököt bevisszük, vagy olyan (I) képletű vegyületekből, ahol a szabad aminocsoport az Rj szubsztituensben és/vagy a 4-karboxil-csoport védve vannak, a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá átalakítjuk, és/vagy, kívánt esetben, izomerkeverékeket az egyes izomerekre szétválasztjuk. (Eis.: 1968. XI. 7.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szabad amino-csoportot acilezés útján megvédjük. (Eis.: 1968. XI. 7.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R, csoport szabad amino-csoportját a szénsav valamely félészteréndk savas körülmények között, reduktív úton vagy fotolízissel lehasítható acilgyökével védjük. (Eis.: 1968. XI. 7.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilgyököt valamely erős szerves karbonsavval, különösen trifluorecetsawal történő kezeléssel hasítjuk le. (Eis.: 1968. XI. 7.) 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az Rx

csoport szabad amino-csoportját olyan karbo-(röA^idszénlánicú)-alkoxigyökl

kel védjük, ahol a rövidszénláncú alkilrész a-helyzetben aromás csoportokkal vagy a /^helyzetben halogénatomokkal van helyettesítve. (Eis.: 1968. XI. 7.) 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilgyököt katalitikusan aktivált vagy naszcens hidrogénnel való kezelés útján távolítjuk el. (Eis.: 1968. XI. 7.) 7. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acil szübsztituens olyan karbo-(rövidszénláncú)-alkoxigyök, ahol a rövidszénláncú alkilrész GHhelyzetben egy rövidszónláncú alkoxi-helyettesített fenilcsoportot tartalmaz. (Eis.: 1968. XI. 7.) 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilgyököt fotolízissel ultraibolya fénnyel történő niegvilágosítás útján hasítjuk le. (Eis.: 1968. XI. 7.) 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az Rx

csoport szabad amino-csoportját valamilyen poliarilmetil-csoporttal védjük. (Eis.: 1968. XI. 7.) .10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a poliarilmetil-csoportot valamely erős szervetlen vagy szerves savval való kezeléssel hasítjuk le. (Eis.: 1968. XI. 7.) 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy az azidovagy nitrocsoport formájában levő védett amino-csoportot szabad amino-csoporttá redukáljuk. (Eis.: 1968. XI. 7.) 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az azidcvagy nitro-csoportot katalitikusan aktivált vagy naszcens hidrogénnel alaíkítjuk át szabad amino-csoporttá. (Eis.: 1968. XI. 7.) 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-karboxil-csoport kialakítására szolgáló — reduktív úton vagy savas, semleges vagy gyengén lúgos reakciókörülmények között a szabad karboxil-csoporttá átalakítható — észterezett karboxil-csoportot vagy aciloxi-'karbonil-csoportot hidrolízisnek illetve redukciónak vetjük alá. (Eis.: 1968. XI. 7.) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8