158671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 0-dezacetil-7-N-acilamino-cefalosporánsav-származékok előállítására

158671 9 10 tot önmagában ismert módon az R± acilgyökké alakítjuk, és a szabad karboxil-csoportot pl. észterezéssel megvédjük, és (az így kapható O-dezacetili-O-kiarbiamoil-TH'N-iacilamino-cefalosporáns'avszárnaméfcot izomerizáljuk. Az izomerizációs Iá- 5 pest önmagában ismert módon, pl. gyengén foázisois szerekkel, pl. szerves nitrogéntartalmú bázisokkal, különösen aromás jellegű tercier heterociklusos bázisokkal, elsősorban piridin típusú bázisokkal, mint a piridin maga, valamint pi- 10 kolin, kollidin vagy lutidin, továbbá tercier aromás bázisokkal, pl. anilin típusú bázisokkal, mint dimetilanilin vagy dietilanilin, vagy tercier alifás, azaciklo-alifás vagy aralifás bázisokkal, mint trietilamin, diizopropiletilamin, N- 15 -metil-piperidin vagy benzildimetilaminnal történő kezeléssel hajtjuk végre. Alkalmazhatók továbbá bázisoknak, különösen középerős-erős bázisoknak gyenge savakkal, mint nátriumacetát, trietilammóniumacetát vagy N-metil-pipe- 20 ridinacétáttal képezett szervetlen vagy szerves sói, valamint más analóg bázisok is. Az új vegyületek, mint gyógyszerek, pl. gyógyszerészeti készítmények formájában, találnak alkalmazást. Ezek a készítmények a ve- 25 gyületeket valamely az enterális, lokális vagy parenterális felhasználásra alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Hordozóanyagként olyan anyagok jönnek ^ tekintetbe, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, pl. víz, zselatin, cukor, mint laktóz vagy glukóz, keményítő, mint kukorica-, búza-, rizs- vagy marantakeményítő, szteariialkohol, sztearinsav vagy ennék sói, mint kai- „5 cium- vagy magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin vagy más ismert gyógyszerhordozó-anyagok. A gyógyszerészeti készítmények szilárd formában, pl. mint tab- ... letták, drazsék, kapszulák vagy kúpok, vagy folyékony alakban, pl. mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, valamint mint kenőcsök és krémek fordulhatnak elő. Adott esetben sterilizálva is lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló-szereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis nyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy puffer-anyagokat. A készítmények, amelyek más gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módszerek szerint állíthatók elő. Az új .vegyületeiket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk vagy állattakarmány vagy állattakarmány-adalékként, amelyek a szokásos szaporító-, töltő- és tápanyagokat tartalmazzák, ' használhatjuk fel. A találmányt a következő példákban ismertetjük és a hőmérsékletértékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 0,i57 g (1 mmol) O-dezacetil-O-^N-^-klóretil-karbamoil^-N^íN-karbo-teirc.-butiloxi-D^—)-c- 65 -fenilgli'cilj-amino-cefalosporánsaivat alapos keverés közben 5°-on feloldunk l,;9il ml (25 mmól) trifluorecetsavban. A gázfejlődés befejeződése után (azaz kb. 3 perces reakcióidő elteltével) a reakcióelegyet 30 ml hűtött éterre öntjük és a laza, amorf csapadékot centrifugálással elkülönítjük, négyszer friss éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon az O-dezacetil-Q-(N-/?-klóretil-fcarbamoil)-7-N-[D(—)-a-fenilglicil]-amino-cefalosporánsav-trifluoracetá(

t kapjuk, amely a vékonyrétegkromatogramban szilikagélen (jódgőzzel kifejlesztve) ecetsavetilésízter : piridin : jégeoet : Víz (62, : 2,1 : 6 : 11) rendszerben 0,O8-as és n-butanol : jégecet : víz (67 : 10 : 23) rendszerben 0,24-es Rf értéket mutat. 0,1 g (0,173 mmól) 0-dezacetil-0-(N-/?-klóretilkarbarnoil)-7-N-f[D(—)-aHfenilglicil]-amino-cefalosporánsav-trifluoracetát 0,4 ml (0,2 mmól) 0,5 n vizes sósavval készített oldatát háromszor mossuk 1—1 ml ecetsavetilészterrel és a szerves oldatokat egyszer vízzel visszamossuk, majd eldobjuk. Az egyesített vizes oldatok pH-ját 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal 4,6-os értékre (izoelektromos pont) állítjuk be és az oldatban szuszpendált kristályos anyagot leszűrjük, majd nagyon kevés vízzel mossuk. Ily módon a (III) képletű 0-dezacetil-0-(N-i/?-Jklóretil-4karbamoil)-7-iN~!['B(—)wa-fenilglicil]-amino-cefalosporánsavat kapjuk belső só alakjában. Vékonyrétegkromatogramban (szililkagélen) a kötött ion 0,08-as Rf értéket mutat ecetsavetilészter : piridin : : jégecét : víz (62 : 21 : 6 :1,1) rendszerben ás 0,24-es Rf értéket ad n-butanol : jégecet : víz (67 : 10 : 2)3) rendszeriben; ultraibolya abszorpciós színképe (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): lmax 258 m: (« = 8050); infravörös abszorpciós színképe (nujólban): jellemző sávok 3,13, 5,62, 5,69, 5,85, 5,91, 6,20, 6,45, 6,60, 7,40, 7,78, 7,98, 8,42, 8,78, 9,35, 9,67, 10,30, 12,27, 12,97 és 14,43 mikronnál vannak. A fent alkalmazott kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (40 mmól) N-karbo-terc.-foutiloxi-D(—)-a-fenilglicint 5,6 ml (40 mmól) trietilamin hozzáadása mellett feloldunk 1,00 ml abszolút metilénkloridban, —10°-ra lehűtjük és 3,84 ml (40 mmól) klórhangyasavetilésztert adunk hozzá. A hőmérsékletet 15 perc alatt 0°-ra emeljük, 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk és utána —50°-ra lehűtjük. 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 10,9 g (40 mmól) 7--amino-cefalosporánsav és 16,8 ml (120 mmól) trietilamin 100 ml abszolút metilérikloriddal készített oldatát és további egy órán keresztül —•50°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 100 ml 10%-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldat és 100 ml 10%-os káliumdihidrogénfoszfát-oldat elegyébe öntjük. A metilénkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd ecetsavetilésztert adunk hozzá és a vizes fázist 20%-os vizes foszfor savval 2,6 pH-értékre állítjuk be; utána háromszor 200—-200 5