158668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aciloxi-alkilmerkapto-azetidin-4-on-származékok előállítására
21 158668 22 amelyet 10 ml tetrahidrofuránból és 2 ml klórhangyasaivetilészterlből készítettünk. A hozzáadást —10 • C°-on lassan végezzük, majd befejezése után a reafceióelegyet 90 percen át —10 5 C°-on keverjük. A raafccdóelíegyet 0,51 g nátriumazid 5,1 ml vizes oldatával kezeljük, 30 percen át 0 5 C-on keverjük és 150 ml jeges vízzel hígítjuk. . Háromszor extnaháljuk metilénfclordddál, majd a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és 25 C°-on csöíklkentett nyomáson bepároljuk. így viilágossárga olajként az amorf penicillin-V-^azidot kapjuk, amelynek infravörös elnyelési spektruma métiléntklotrádfoan az aláblbi jellegzetes sávokat mutatja: 3,04, 4,70, 5,61, 5,82 (váll), 5,93, 6,26, 6,71, 8,50 és 9,4x) mikron. 2,468 g penicllin-V-azM 30 ml benzoics oldatát 3:0 percen át 70 C°-on melegítjük. A tiszta 2-izocknát<>-3,3-dian)etil-6-(N-fBniloxiia:celtil-lamdnioJ-á-tia-l^aziabicikloifS^^Ojbepitián^-ont (a e^amino-penicillánsav konfigurációjával) az oldatnak csökkentett nyomáson végzett hapárlásáiwal kaphatjuk meg. Infravörös elnyelési spektruma metilénkloridban az alábbi, jellegzetes sávokat mutatja: 3,03, 4,46, 5,59, 5,93, 6,26, 6,62, 6,70, 7,53, 8,28, 8,53, 9,24 és 9,40 mikron. • A 2-izoaianáto-3,3Hdimatil-6-(N-feniloxiaoetil-amino)-4^tiaJ-azafoiciklo[3,2,0]heptán-7-on fenti oldatához 3; 4 ml olyan oldatot adunk, amelyet 2 ml 2,2,2-itriklóretanol és 10 ml benzol elegyítésével állítottunk elő. A raakei»elegyet 95 percen keresztül 70 C°-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml savval mosott szilikagél-oszlopon tisztítjuk. A melléktermékeket 300 ml benzollal és 300 ml 19:1 arányú benzol —'• ecetsiavetilészter eleggyel kimossuk, és 960 ml 9 : 1 arányú benzol — ecetsavetilészter elegygyel öluáljulk a XIV képletű tiszta 2-(iN-ikarbo-2,2,2-!trJklóretoxi-aminio)-3,3jdámetil-6^(N^feniloxiiacetil-ianiino)-4-tia-<lHaziaibiciklío([l3,2,iO]lhepitán-7-ont (a ö^amino-pendiciOiánsav konfigurációjával). A termiek éter és pentán elegyéből végzett átkristályosítás után 169—171 C°-on olvad (bomlással); (a)20 o = +03° (c= 1,015 kloroformban) ; yéitonyméteg-kromiatogtfam (szilikagélen): Rf = 0,5 1 : 1 arányú. bmzolHecatsav-etilészter elegyben; infravörös elnyelésii spektrum jellegzetes sávjai mietilénklotridiban: 3,05. 5,62, 5,77, 5,93, 6,27, 6,62, 6,70, 8,30, 9,23 és 9,50 mikron. A fentebb, említett 2-(N-fcarbo-2,2,2-toilklóretoxi-!amino)-3,3^diimietil-6H(iN^fianiiloxiacetil-.ami^^-ítia-ljaaabiciklolS^.Olbepitán^-on helyett közbenső termékként felhasználhatjuk a XV képletű megfelelő 2-(N-ikai,bo-2,2-diiklóretoxi^amino)-! 3,3^dimetil-6-(N-fenilioxia | oetil-amino)-4-tia-l -azab icikJo[3,2,0] hepit án-7-ont is (a 6^minö-penicilltánsav konfiguráeiójáival), amely metilénfcloríd és éter elegyéből végzett átkriatályosítés után 145—147 C°-on olvad; (a )20 D _ + 899 ± 1° (c — 0,963 kloroformban); infravörös elnyelési spektrum jellegzetes sávjai metilénklonidban; 3,03, 5,60, 5,78, 5,93, 6,27, 6.60, 6,72, 8,28 és 9,51 mikron. 5 9. példa: 15 ml szulfonsav-típusú, H^fázisú ioncserélőt 5 ml trietilamin 100 ml vizes oldatával végzett kezeléssel trietilammóniumsó-fázisúvá alakítunk 10 át, miajd az oszlopot 300 ml vízzel semlegesre mou-suk, és 2 g pendcillin-G-nátriumsó 10 mi vizes oldatával kezeljük, majd vízzel eluáljuk, 45 ml eluátumot 0,01 Hg mm nyomáson Mofilizálunk. Az így kapott nyers trietilámmónium-15 -penicillin-G sót metilénkloridlhan oldjuk, az oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljak. A penicillin-G-trietilamóniiumsó 40 ml metiiénkloridd&l és 40 ml tstraWdii'of uránnal kétszí-20 tett oldatát —10 C°-na hűtjük és keverés közben lassan hozzáadunk 2,9 ml olyan oldatot, amelyet 2 ml klórha,ngyasavetilészterl3ől és 10 ml tetrahidirofuránból készítettünk. 90 percen át —5 — 0 C°-on keverjük a reakcióelegyet, majd 25 hoizzáadguk 0,395 g nátriumazid 4 ml vizes oldatát. 30 percen, át —5—0 C°-on tovább keverjük az elegyet, majd 100 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 75 ml metilenkloriddal extraháiljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, JQ szárítjuk, és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bapároljuk. így az amorf penicillinr -G-azidot kapjuk, amelynek infravörös elnyelési spektruma metilénkloridban az alábbi jellegzetes savóikat mutatja: 3.05, 4,71, 5,62, 5,80, 5,94, ,g - 6.69 és 8,50 mikron. 1,72 g penicillin-G-azid 30 ml benzoics oldatához 1,5 ml 2,2,2-triklóretanolt adunk, és az elegyet 25 órán 70 C°-on kavarjuk. Az első 15 percbetti szabályos nitrogénfiejlődés figyelhető meg, és néhány óra eltelte után a termék az (oldattól elkülönül. Keverés közben 60 ml hexánnal hígítjuk a reíafccióelegyet, majd hűtjük, . és 15 penc eltelte után szűrjük. A szűrési maradékot benzol és hexán 2:1 arányú elegyéivel és hideg éterrel mossuk. így a XVI képletű tiszta 2-(N-kairbo~2,2,2-trikIóretoxi^amino)-3,3-.dim!etil-6-(N-ifeniiliaioetil-(aminó)-4^tila-l-aziabijciklo[3,2,l0]heptán-7-on!t kapjuk, amely 223—223,5 C°-on olvad; (a)20D = +172° (e == 50 = 1,018 etanolban); infravörös elnyelési spekit•rum ' jellegzetes sávjai metilénkloridban: . 3,04, 5.61, 5,77, 6,57, 6,70, 8,30, 9,17, 9,62 és 11,85 mikron". A terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 0,03 g pendci'Ilin-G-azidot 2 ml benzolban 20 percen át 70 C°-on melegítünk, és a réafceióeilegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, Így a 2-izocianáto-3,3-diim0til-6T(N-4fenii:lacetiil-amino)-4-tia-60 -l-azabiciMo[3^,0]heptán-7^ont kapjuk (a 6--amino-penicillánsiav konfigurációjával); infravörös elnyelési spektrum jellegzetes sávjai metilénkloridlban: 3,06, 4,48, 5,62, 5,96 és 6,70 mik-65 ron. 11
