158668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aciloxi-alkilmerkapto-azetidin-4-on-származékok előállítására
23 158668 24 Ezt a termeiket a 8. példa szerinti módon 2,2,2-briklóretanölML való neagáltatás útján a kívánt 2-(:N-kiarbo-2,2,2jtrMóiietoxi^aiminp)-3,3--idimetil-6-(iN-fenifi!aaeitJil-íamino)-4-ttia-l-'azabiciMo[3,2,0]heptán-7-on!ná (a ö^amino-periicillánsav konfigurációjával) alakítjuk. 10. példa: 0,5 g nyers 8-aminopenicillánsav 4 ml kloroformos (foszforpentoxid fölött frissen desztillált) szuszpenzióját [i(CH3)3 Si]2iNH képletű hexametildiszilazánnal és 1 ml (foszforpentoxid fölött szárított) kloroformmal kezeljük. A reakcióelegyet 2V2 órán át nedvesség kizárása mellett forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 0 C°-ira hűtjük. 1,7 ml olyan oldat hozzáadása után, amelyet 2 ml trietilamin és 10 ml kloroform elegyítésével készítettünk, 0,305 g desztillált fluorhangyasav-terc.butilészterrel kezeljük. Az elegyet 30 percen át 0 C°-on, majd 90 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, és hideg metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot hideg vizes, 10%-os citromsav-oldattal és vízzel .mossuk, miközben a vizes mosófolyadékokat hideg metilénkloriddal visszamossuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer extraháljuk híg vizes nátriumkarbonát-oldattal, és közvetlenül az elkülönítés után metilénklorid jelenlétében és 0 C°-on citromsavval megsavanyítjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepakoljuk. Ilyen módon a tiszta, amorf 6^(N-karbo-terc.butiloxi-amino)-penieillánsavat kapjuk, amelynek infravörös elnyelési spektruma az alábbi jellegzetes sávokat mutatja: 3,04, 5,63, 5,82, 6,i67, 7,32 és 8,60 mikron. Az anyagot tisztítás nélkül azonnal további feldolgozásnak vetjük alá. A kapott 6-(N-karbo-terc.butiloxi-amino)-penieillánsavat ennek megfelelően azonnal oldjuk 10 ml metilénkloridban, és 0,43 ml olyan oldattal kezeljük, amelyet 2 ml trietilamin és 10 ml metilénklorid elegyítésével kaptunk. Bepárláskor amorf maradékként a 6H(N-kaibo-tere.! butiloxiamino)-penicillánsav-trietilammóniumsót kapjuk, amelynek infravörös elnyelési spektruma ímetilénkloridban az alábbi jellegzetes sávokat mutatja: 3,05, 5,67, 5,05, 6,17, 6,67, 7,32 és 8,53 mikron! 0,226 g 6-i(iN-kiarbo-terc.butiloxi-amino)-penicillánsav-trimetilammóniumsó 5 ml tetrahidrofurános oldatához —10 C°-on 0,26 ml olyan oldatot adunk, amelyet 2 ml klórhangyasavetilészter és 10 ml tetráhidrofurán elegyítésével kaptunk. —5 — —10 C°-on 90 percen át végzett keverés után 0,04 g nátfiuimazid 0,4 ml vizes oldatával kezeljük az elegyet, majd további 30 percen át —45 •— 0 C°-on keverjük, 20 ml jeges vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, és 25 C° alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon maradékként a nyers 6-i(NJ karbo-terc.butiloxi-amin i o)-penicillánsav-azidot kapjuk, amelynek infravörös elnyelési spektruma metilénkloridban az alábbi jellegzetes sávokat mutatja: 3,03, 4,70, 5,6:2, 5,83, 6,16, 7,32, 8,60 és 9,40 mikron. Az így kapott nyers terméket 5 ml benzol-5 ban oldjuk, az oldatot 5 percen át 70 C°-on keverjük, majd az oldószer kis mennyiségét lehajtjuk. Infravörös spektrum (metilénkloridban); jellegzetes sávok: 3,03, 4,48, 5,61, 5,'33, 6,67, 7,311, 7,55 és 8,62 mikron) szerint tökéletes 10 az átalakulás a 2-izocianáto-í3,i3-dimetilj 6^(N~ -kärbo~terc.butiloxi-amino)-4-tia-4-azabiciklo[3,2,0]heptán-7-onná (a • 6-iamino-ipenicillánsav konfigurációjával). A meleg benzolos oldathoz 0,2 ml 2,12,2-triklóretanolt adunk. A reákció-15 elegyet további 90 percen át 70 C°-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon kristályos termékként a XVII képletű 2-i(iN-karbo-2,2,2-triklióretoxi-amino)-3,3-dimetil-6^N-karbo-terc.butiloxi-amino)-4-tiia-4-20 -azábicikld[!3,2,0Íheptán-7-ont kapjuk, ameLy éter és pentán elegyéből végzett átkristályosítás után li85—467 C°-on olvad; az infravörös elnyelési spektrum jellegzetes sávjai metilénkloridban: 3,04, 5,63, 5,«1, 5,84, 6,69, 7,34, 8,65, 25 9,16 és 9,59 mikron. 11. példa: 3 g kristályos 2-(N4kaíbo-2,2,!2-WklóretK>xi^ammo)^3,3-'dimetdl^6-((QSr-'feniill)OXHaaati, liamdno)-4--tila-Jl-azlafoiciklo(3,2,0)lhepitián-7-on 95 ml 90%os vizes eoetsavas oldatát és '30 ml diimetil„- forimiamidot jégfaűtés közben 20 perc alatt 32,6 g oinikporral elegyítünk, majd 20 percen át tofviáhb keverjük az elegyet. A dnkfölösleget leszűrjük és a szűnésii maradékot benzollal mossuk. A szűredéket 450 ml benzollal hígít-40 julk, telített vizes nátrituimiklorid-oldalttel és vízzel mossuk, szárítjuk és csökfaentett nyomáson bepároJjuík. A maradékot 45 g, savval mosott szilikagéll-oszlopon megtisztítjaik. 100 ml benzollal, továbbá 400 ml 9 : 1 arányú benzol : : scetsavétilésater 'eleggyel eluálunlk, és így aipbltárüs termétkiefeet kapunk. Benzol és ecetsavetülésziter 4 :1 arányú efegyevel a kiindulási anyagot kirwossuik, és további 500 ml 4 : 1 arányú benzol : ecetoavetilésztar eleggyel és 200 ml 2 : 1 arányú benzol : ecetsavetilészter elegygyei a XVIII káptetű 2-^hi)droxi-,3,.3-diimetil-<6--<(N^feoitoxiacetill^mkio)-'4-ftiia-->l-iaza|b!icikl'ql['3,2,-0]!beiptán-7-ont (ÖMammönpeniicillánisiav konfigurációjával) kapjuk, amely hidrátként magától kristályosodik, és vízzel telített éternél végzett 55 kezelés után 62 C° és 85 C° között olvad. Ha kiindulási anyagként kromatografalt, de nem kristályos anyagot 'használunk, és a redukálást híg ecetsavban, dimetilionmamid hozzá-60 adása néDkül végezzük, a tiszta terméket kíapjuik, amely 62—70 C°-on olvad. Vétoonyirétegkromatogriam (szililkagélen): Rf => 0,3í5 benzol és eeetsavetilészter 1:1 arányú élegyéiben; 65 infravörös abszorpciós spektrum (metilénklo-12
