158662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa, 20; 20, 21-biszmetiléndioxi-szteroidok előállítására
* 5 c) A ll: /?-fluormetoxi-csoport hasítása 1500 ml-es lombikba 15 g kalciumkarbonát, 100 g p-toluolszulfonsav, 50 g karbamid és 100 ml víz keverékét visszük be, azután a reagen- 5 seket gyenge felhabzás és melegítés közben részben oldatba visszük. Ezután 68 g b) szerint előállított nyers fluormetilétert összesen 500 ml dimetilf ormamid segítségével 20°-on feloldunk, és a lombikba adagolunk. A képződött oldatot io 15 óra hosszat 40° belső hőmérsékleten keverjük, 500 ml metilénkloriddal ' felhígítjuk, az oldhatatlan karbamidszármazékot Hyflo-rétegen leszűrjük, majd váltakozva 500 ml vízzel és 500 ml metilénkloriddal mossuk. A képződött 15 szűrletet 3000 ml éterrel felhígítjuk, és az oldatot választótölcsérben háromszor 1—1 liter 2 n sósavval, háromszor vízzel, kétszer 500— 500 ml 2 n káliumhidrogénkarbonát oldattal, végül háromszor vízzel mossuk. A mosóoldato- 20 kat még egyenként kétszer 2—2 liter 3 : 1 arányú éter-metilénklorid eleggyel kirázzuk. Az éter-metilénklorid-oldatokat ezután nátriumszulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. Az, így kapott 25 nyers 17ior,20 ;20,21-bisz-metiléndioxi-3-oxo-41/;?-hidroxi-zJ4-pregnén 2,85 //, értéken egy éles hidroxil-sávot, míg 8,65 fi-on már nem mutat kifejezett sávot. A nyersterméket metilénkloridban feloldjuk, az oldathoz etilacetátot adunk, 39 majd a metilénkloridot ledesztilláljuk. A lehűtött etilacetátos oldatból a tiszta 17ia,i20;20,21--bisz-metiléndioxi-3-oxo-ílíl-hidroxi-zl*-pregnén kikristályosodik, amely 218—220° között részben megolvad, majd 235°-ig ismét prizmákba 35 dermed. A bepárolt anyalúgokat 300 g bázisos alumíniumoxid (II aktivitásfok) kromatografáljuk. A bepárolt első toluolos frakcióból olajos termékek válnak ki. A további toluol és 99:1 "arányú toluol-éter eleggyel eluált frakciókból 40 bepárlás után olyan maradékot kapunk, amelyből etilacetátos átkristályosítás után még további 17ö,20 ;20,21-bisz-metiléndioxi-3-oxo-l 1--hidroxi-J^pregnén izolálható. 45 4. példa: a) A reagens előállítása 500 ml-es lezárható polietilénpalackba 500 g 50 trioxánt 200 ml metilénkloridban feloldunk. Az oldatba 0°-on teflonnal bevont mágneses keverővel történő keverés közben hidrogénfluorid áramot vezetünk, míg k'b. 22 g súlynövekedést érünk el. Ha a hidrogénfluorid mennyiségét ^ túladagoltuk (ez az oldat zavarosodásából látható), akkor még megfelelő mennyiségű trioxánt adagolunk, így ismét tiszta oldatot kapunk. 60 b) A reagenssel lefolytatott reakció 500 ml-es lezárható polietilénpalackba 50 g hidrokortizonhoz az a) alatt előállított oldatot adagoljuk 0°-on. A szuszpenziót teflonnal be- 65 6 vont mágneses keverővel 20 percig 0°-on keverjük, amikoris rövid idő leforgása alatt tiszta oldat képződik. Ezt az oldatot keverés közben 200 g kristályos nátriumacetát 300 ml vízben képzett és 0°-ra lehutött oldatához adjuk, amelyhez felhasználás előtt polietilénedényben 200 g jeget adagoltunk. A képződött szuszpenziót két literes választótölcsérbe visszük át és akkor .200—200 ml metilénkloriddal kirázzuk. A hideg metilénkloridos kivonatokat 4 db 1 literes választótölcsérben egymás után egyszer 300 ml 2 n hideg káliumhidrogénkarbonát oldattal, majd háromszor 300—300 ml kb. 5%-os nátriumszulfát oldattál mossuk. Az egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban 40—50°-on bepároljuk, végül súlyállandóságig nagyvákuumban szárítjuk. A bepárlási maradék IR spektruma a 3b) példa szerint előállított nyerstermékkel azonos, A nyerstermékből a 3c) példa szerint a fluormetoxicsoportot lehasítjuk, így 17a,20;20,21-bisz-metiléndioxi-3-oxo-lil-hidroxi-zf4 -pregnént kapunk, amely a 3. példa szerint előállított termékkel azonos. 5. példa: a) A reagenssel történő reakció 50 g prednisolont a 3b) példa előírásai szerint a 3a) példa szerint előállított reagenssel reagáltatunk, majd feldolgozunk. A kapott nyers 67 g 1 lí/?-fluormetoxi-származék IR-spektrumában 2,75 és 3 ju között hidroxilsáv már nem mutatható ki, ezzel szemben 6 /J, környékén a normál Ahi -3-heto sávok, 8,65 ^ értéken erős sáv (fluormetiléter-csoport), míg 9,20 ^ környékén a tipikus BMD sávok észlelhetők. A tiszta 17a,20;20,i21-bisz-metiléndioxi-ll-fluormetoxi-3-oxo-/í1 ' 4 -pregnadién olvadáspontja metanolból történő átkristályosítás után 217—220° (bomlik). b) A fluormetoxicsoport lehasítása 67 g 5a) példa szerint előállított nyers 11--fluormetilétert a 3c) példa előírásai szerint reagáltatunk és feldolgozunk. A kapott nyerstermék IR-spektruniában 2,85 /x értéken erős hidroxil-sáv észlelhető, míg 8,65 n értéken kifejezett sáv már nem észlelhető. A nyersterméket metilénkloridban feloldjuk, az oldathoz etilacetátot adunk, majd a metilénkloridot lepároljuk. Lehűtés során a tiszta 17«,20;20,21--bisz-metüéndioxi-S-oxo-ll-hidroxi-^^-pregnadién kikristályosodik, olvadáspontja 267—279°. A bepárolt etilacetátos anyalúgokból állás közben fokozatosan további, azonban szennyezet- < tebb termék izolálható kisebb mennyiségben. 6. példa: Lezárható polietilénpalackban 500 mg Flumethasonhoz 800 mg trioxán 5 ml metilénkloridban képzett hideg oldatát adagoljuk, amelyet felhasználás előtt hidrogénfluoriddal telítettünk. 3
