158662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa, 20; 20, 21-biszmetiléndioxi-szteroidok előállítására
1586« 7 Az oldatot 20°-on teflonnal bevont mágneses keverővel keverjük, majd 5 g kristályos nátriumacetát 20 ml vízben képzett oldatára öntjük, amelyhez röviddel felhasználás előtt polietilénedényben jeget adagoltunk. A kapott ke- 5 véreket metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot egymást követően 2 n káliumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel' mossuk, szárítjuk és rotációs bepárióban 40—50°-on vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers io fluormetiléterhez 150 mg kalciumkarbonátot, 1000 mg p-toluolszulfonsavat, 500 mg karbamidot, 1 ml vizet és 5 ml dimetilformamidot adunk, majd a szuszpenziót 20 óra hosszat 40°-on keverjük, acetonnal felhígítjuk, az old- 15 hatatlan karbamidszármazékokat leszívatjuk, acetonnal mossuk, végül az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot felhígított káliumhidrogénkarbonát oldata 20 tal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlás eredményeképpen nyers 170,20 ;20,i21-bisz-metiléndioxi-3-oxo-<6a-9--dif luornlil^-hidroxi-ilöoHmetll-zf 1 '*-pregnadiénhez jutunk. A metilénkloridban emelt hőmér- 2 5 sékleten feloldott minta JR-spektrumában 2,85 /i értékben egy hidroxil-sáv (5,90 JX értéken a ketonsáv hiányzik), 6 JX és 6,í25 fi között a A1A -3-ketonra jellemző sávok, míg 9,10 /i és 9,20 p, között a BMD-sáv észlelhető. A nyerstermék „« metiléhkloridos oldatát 10 g II. aktivitású alumíniumoxidon szűrjük, majd az oldatot bepároljuk, a, kapott bepárlási maradékot pedig aceton-éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon tiszta 17a,20;20,21-bisz-metiléndioxi-3-oxo-45sr,9- „. -difluor-Jrií^-ihidroxiHlSa-metil-zli^-pregnadiéní kapunk, amelynek olvadáspontja 303—307' (bomlik). Az anyalúgokból további termékmennyiség nyerhető ki. Ennék olvadáspontja alacsonyabb, vagyis 265—375° (bomlik). 7. példa: Lezárható polietilénpalackba bekészített 10 g 3,i20-dioxoMl:l,y?,;17«,!21-trihidroxi^l6ía-metil^6a- 45 -fluor-zl^-pregnénhez 12 g trioxán 50 ml metilénkloridban képzett és hidrogénfluoriddal telített hideg oldatát adjuk. Az oldatot teflonnal bevont mágneses keverővel 0°-on 1,5 óra hoszszat keverjük, majd 80 g nátriumacetát 300 mi vízben képzett oldatára öntjük, amelyhez röviddel felhasználása előtt polietilénpalackban jeget adagoltunk. A kapott keveréket metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot egymás után 2 n káliumhidrogénkarbonát 55 oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, végül vákuumban 40—i50°-on rotációs bepárióban bepároljuk. Az így előállított k'b. 15 g nyers fluormetiléterhez 3 g kalciumkarbonátot, 20 g p-toluolszulfonsavat, 15 g karbamidot, 30 ml 60 vizet és 150 ml dimetilformamidot adunk, a szuszpenziót 20 óra hosszat 45°-on keverjük, majd acetonnal hígítjuk, az oldhatatlan karbamidszármazékot lenuccsoljuk, acetonnal mos- ^5 12 8 suk, végül az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot híg káiiumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék nyers 17ia,20;20,2!l-bisz-metiléndioxM3~oxo-6ia-f luor-dl'/^-hidroxi-il &r-metü-z(4 -pregnén. Etilacetátból való . átkristályosítás után 8,2 g tiszta BMD-vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 257—262° (bomlik). Az anyalúgokat vákuumban bepároljuk. A metilénkloridban feloldott maradékot 30 g alumíniumoxidon (II. aktivitású) leszűrjük, végül az öszszes eluátumot vákuumban bepároljuk. A maradékból etilacetáttal további 870 mg BMD-vegyület regenerálható, amelynek olvadáspontja valamivel alacsonyabb (24*5—258°, bomlás közben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 17á,1 20;i20,21-bisz-metiléndioxi-szteroidok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 17«,21-dihidroxi-20-ketocsoportot tartalmazó szteroidot formaldehiddel vagy egy formaldehidet leadó vegyszerrel és vízmentes hidrogénfluoriddal reagáltatunk, majd a kiindulási anyagként használt szteroid egyéb étereződött csoportját kívánt esetben szelektív módon hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy formaldehidet leadó vegyszerként paraformáldehidet használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely aprotonos oldószer jelenlétében végezzük. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot használunk. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként diklórmetánt használunk. 6. Az 1—3. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy reagensként 2 mól fluorhidrogénből, 1 mól trioxánból és 1 mól diklórmetánból álló oldatot használunk. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a bisz-metiléndioxi-^csoport bevezetését 60 C° alatti hőmérsékleten végezzük. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —20 C° és +20 C° közötti hőmérséklettartományban folytatjuk le. 4
