158662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa, 20; 20, 21-biszmetiléndioxi-szteroidok előállítására
3 158662 4 dig diklórmetán jelenlétében dolgozunk. Figyelemreméltó az is, hogy 2 mól hidrogénfluorid, egy mól trioxán és 1 mól diklórmetán elkeverésével homogén oldat képződik, amely könynyen kezelhető. Kiindulóanyagkértt tetszés szerinti 17a,21-dihidroxi-i20-ketocsoportot tartalmazó szteroidok alkalmazhatók. Ezek a szteroidok még további szubsztituenseket, mint halogén, pl. fluor- vagy brómatomokat, szabad vagy ketálozott oxo-csoportokat, epoxdcsoportokat, rövidszénláncú alkilcsoportokat, mint metil-esoportot, továbbá szabad,, észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportokat és/vagy kettőskötést tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás oltalmi kora kiterjed azokra a kiviteli változatokra is, amelyek során valamely közbenső termékből, pl. fluormetanolból indulunk ki és a végtermékig még hiányzó reakciólépéseket lefolytatjuk vagy valamely kiindulóanyagot, in situ képzünk. A találmány szerinti eljárás oltalmi körébe tartozik oly szteroidok éterezése is a leírt reakcióműveletekkel, amelyek szabad, éterezhető oxicsoportot is tartalmaznak az adott esetben jelenlevő 17or,21-dioxi-20-ketocsoporton kívül. Ilyen esetben, mint már korábban kifejtettük, a megfelelő fluormetoxiszteroidokat kapjuk, amelyek fontos közbenső termékek. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük. A hőmérsékleti értékek Celsius fokokban értendők. 1. példa: a) A reagens előállítása azonban 9,20 p, közelében tipikus BMD-sávok tapasztalhatók. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így kristályos 17a,20:20,21-bisz-metiléndioxÍH3,lil-dioxo-J1 ' 4 -pregnadiént kapunk. A termék az átkristályosítási körülményektől függően kb. 204° és 222° közötti olvadáspontú. 2. példa: 1 g kortizont az lb) példa szerinti módon 3 óra hosszat 20°-on az la) példa szerint előállított reagenssel reagáltatunk. A feldolgozást az lb) példa szerinti módon végezzük, amikoris extrakciós maradékként 1,17 g terméket kapunk, amelynek IR-spektrumában hidroxil-sávok nem mutathatók ki, ezzel szemben 9,20 u, közelében tipikus BMD-sávok észlelhetők. A nyersterméket metilénkloridban oldjuk, a rnetiiénkloridot ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot metanolból átkristályosítjuk. Így 17a,20;-20,i21-bisz-metiléndioxi-3,ill-dioxo-zl4 -pregnénhez jutunk, amelynek olvadáspontja 250—255°. 3. példa: a) A reagens előállítása 500 ml-es lezárható polietilénpalackba 50 g trioxánra 0°-on 250 ml 1,3 súlyrész hidrogénfluoridból és 1 térfogatrész dimetilszulfoxidból álló vízmentes oldatot öntünk, majd a reakcióeleggyel 0°-on 1 óra hosszat mágneses úton keverjük, keverőként pedig teflonnal bevont vaspálcikát használunk. b) A reagenssel lefolytatott reakció 500 ml-es polietilénpalackba 50 g hidrokortizonra 0°-on az a) alatt előállított oldatot öntjük. A szuszpenziót teflonnal bevont mágneses keverővel 10 percig keverjük, amikoris rövid idő leforgása alatt tiszta oldat képződik. Az oldatot keverés közben 2 kg kristályos nátriumacetát 3 liter vízben képzett és 0°-ra lehűtött vizes oldatára öntjük, amelyhez röviddel hasz-, nálat előtt 15 literes nyitott polietilénpalackban 2 kg jeget adagoltunk. A képződött szuszpenziót többször jéghideg metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat jéghideg 2 n káliumhidrogénkarbonát-oldattel és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban 40—'50 "on bepároljuk. Az így kapott nyers 17et,20;20,21--bisz-metiléndioxi-S-oxo^lll^-fluormetoxi-zJ4 -pregnén IR-spektrumában 2,75 és 3,0 /x között hidroxil-sávok nem mutathatók ki, ezzel szem-ben 6,05, illetve 6,20 /j,~nál normál zí4 -3-keto-sávok vannak, 8,65 /t-on erős sáv látható (fluormetiléter-csoport), ezenkívül 9,20 [x környékén pedig a tipikus BMD sáv. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk, így tiszta 11-fluormetiléterhez jutunk, amelynek olvadáspontja 192—-194° (bomlik). 25 ml térfogatú lezárható polietilénpalackba .„ 1 g paraformaldehidre 5 ml oly vízmentes oldatot töltünk, amely 1 térfogatrész dimetilformamidban 1,3 súlyrész hidrogénfluoridot tartalmaz. A szuszpenziót 2 óra hosszat 20 C°-on mágneses úton keverjük, keverőként pedig teflonnal bevont vaspálcikát használunk. b) A reagenssel lefolytatott reakció 25 ml térfogatú lezárható polietilénpalackba 1 g Prednisonra az a) alatt előállított szuszpenziót öntjük. A reakciókeveréket 20 C°-on 2 óra hosszat a teflonnal bevont mágneses keverővel keverjük, majd keverés közben a reakcióelegyet 40 g kristályos nátriumacetát 0 C°-ra lehűtött oly vizes oldatára öntjük, amelyet röviddel használat előtt nyitott polietilénpalackban 40 g jéggel elkevertünk. A szuszpenziót néhányszor választőtölcsérben etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot híg sósavval, vízzel, híg káliumMdrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 1,2 g bepárlási maradék IR-spektrumában hidroxil-csoport nem mutatható ki, ezzel szemben (jg 10 15 20 25 SC 35 40 45 50 55 60 2
