158655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tetrahidro-3-piridilmetil-karbonsavészterek előállítására
158655 val vagy egy V általános képletű kvaterner piridilkarbinolnak — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű — nátriumbórhidriddel való redukálásával állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek alkilozása egy nitrogénatomhoz kötött hidrogénatom szubsztituálásának ismert módszerei szerint végezhető. Így például egy IV általános képletű vegyület egy alkilLhalogenidáal szokásos módon átalakítható a nitrogénatomon szubsztituált vegyületté. Az új vegyületekhez jutunk egy IV általános képletű szekunder aminnak hanyasav jelenlétében egy aldehiddel való reagáltatásával is. A b) eljárásban kiindulási anyagokként használt IV képletű l,2,i5,6-tetrahidro-3-piridilmetilkarbonsavészterek ugyancsak új vegyületek, és előállíthatók például az l,2,'5,6-tetrahidro-3--piridilmetilalkoholnak az előállítani kívánt III általános • képletű sav (Y = hidroxilcsoport) egy észterével, előnyösen metilészterével való átészterezésével. Kívánság esetén az I általános képletű végtermékek átalakíthatók savaddiciós sóikká vagy kvaterner ammóniumsóikká. Erre az átalakításra olyan savak jöhetnek számításba, amelyek fiziológiailag elviselhető sókat alkotnak, például a hidrogénhalogenidok, kénsav, foszforsav, salétromsav, oxálsav, citromsav, borkősav, fumársav, maleinsav, ecetsav, propionsav, vajsav, metánszulfonsav, borostyánkősav. A kvaterner ammóniumsók az I általános képletű vegyületeknek bármely kvaternirozásra alkalmas vegyülettel, például alkil- vagy araikilhalogenidoklkal vagy dialkilszulfáttal való reagáltatásával állíthatók elő. A fentiekben leírt eljárás, szerint például a következő vegyületek készíthetők, előnyösen savaddiciós sóik vagy kvaterner ammóniumsói'k alakjában: l-etil-l,2,5,6-tetr,ahidro~3-piridilmetil^benzilsavészter, l-n~propil-l,i2,5,6-tetrahidro-3-piridilmetilJ benzilsavészter, 1-izopropil--il^.ö.ß-tetrahidro^S-'piridilmetil-ibenzilsaveszter, 1-n-butiH ^^.S-tetraíhidro-iS-piridilmetil-benzilsavészter, l-n-amil-l,2,'5,6-tetrahidro-.3-piridilmetil-benzilsavészter, l^izoamil-1,2,5,ö-tetrahidro-3Hpiridilmetíl-benzilsavészter, 1-n-hexil-^l,2,5,6-ietrahidro^3^iridümetil-<benzilsavészter, l-n-heptil-l,í 2J5;6-tetrahidro-3-piridilmetil-benzilsavészter, l-n-öktil-l^S^ß-tetrahidro-S-piridilmetil-^benzilsavészter, 1-n-nonil-l ,2,;5,6-tetraihid-, no-3^pirdd:ilmeitiHbienzilsa|vészter, 1-n-decil-l ,2,5,6--tetrahidroMS-piridilmetil-benzilsavészter, l^yS-^cianoetilJ-ilja^jG-tetrahidiro-S-piridiknetil-benzilsavészter, l-/^me,toxietil)-l ,2,,!5,: 6-telra:hidro-3-piridilmetiil-benzilsavészter, l-ciklopropil-l ,2,5,8--tetrahidroH3-^piridilmetil-benzilsavészter, 1-allil-l,:2,i5,6-itetraihid]roH3-.piridilrnet!Íl-be!nz;ilsavésztei', I-(:3-klór^alMl)'l,2,,l5,i6-tetra!hidro-3-piridilrnetil-benzilsavészter, 1-propargiM ,2,5,6-tetraihidró-3-10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 65 -pdridilmetil-benzilsavészter, l-f eniletil-1,2,5,6-tetrahidro-i3-piridilmetil-benzilsavészter, " 1-etil-l,i2,i5,í6-tetrahidro-Sj pirid!Íl : metil-ia-ciklopentil^a-fenileoetsavészter, l-<etil-;l,i2,!5,6-te!triahidr'0-3-piridilmetil-ia-ciikloheíxilHaMfenilecetsavészter, 1--etil-íl, 2,15,6-tetrahiidr o-jS-piridilnietil-l'-f enil-ci'klopentán-karbonsavészter, 1 -etil-il ,2,5,6-teträhidroH3-piridilmetil^bexalhidro-be:nzilsavészter. Az I általános képletű új vegyületeknek, továbbá savaddiciós sóinak és kvaterner ammóniumsóiknak előnyös farmakológiai, elsősorban görcsoldó és centrálisán nyugtató hatásuk van. Nemcsak hogy elérik hatáserősségben az ismert atropin görcsoldószert, hanem a görcsoldószereknek új típusát képviselik, amennyiben az eddig az ilyen anyagok esetében elkerülhetetlennek tartott mellékjelenségeik, mint a pupillatágulás, taohikardia, és részben a váladékkiválás gátlása is csaknem teljesen hiányoznak. Kiemelendő különösen a rendkívül kedvező viszony a kívánatos görcsoldó hatás és a nem kívánatos pupillatágító mellékhatás között. A könny- és nyálképződést az új vegyületek állatkísérletekben az alkalmazott adagokban nem befolyásolják, Minthogy tachikardia sem észlelhető, és néhány új vegyületnél az atropin gyomorsavkiválasztást gátló hatása is gyakorlatilag teljesen hiányzik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél az atropin néni kívánatos mellékhatásai csaknem teljesen ki vannak kapcsolva. Különösen hatásosnak bizonyultak azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rx 2—6 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot, R2 hidroxilcsoportot és R 3 és R 4 fenilcsoportot jelent. Az új I általános képletű vegyületek egyszeri adagjaként 0,1—50, előnyösen 1—5 mg hatóanyag javasolható. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más találmány szerinti hatóanyaggal kombinálva, adott esetben további gyógyszerekkel, például altató- yagy nyugtatószerékkel kombinálva alkalmazhatók. Kikészíthetők bármilyen gyógyszerkészítmény alakjában; például pilulákká, tablettákká, drazsékká, kenőcsökké, végbélkúpokká, oldatokká és injekciós oldatokká dolgozhatók fel. A következő példák szemléltetik az eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban .adjuk meg. 1. példa: l-n-Hexyl^l,2,5,6-tetrahidro^3-piridilmetil^benzilsavészter (az a) eljárás szerint) 1:9,7. g (0,10 mól) l-n4iexil-l,2,5,6-tetrahidrü-3-piridil-karbinolt és 26,6 g (0,11 mól) benzilsavmetilésztert egymás után 80°-on feloldunk 100 ml száraz n-heptánban. Egy ml nátriummetiláí-
