158652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenoxi-2-hidroxi-3-terc. butilamino-propánok előállítására
3 158652 4 rez^eianliddail) átalakítunk äz I általános képletű Vegyületté. Az a—h eljárások kiindulási anyagai résziben ismertek, résziben pedig önmagukban iS:mert eljárásokkal elMtEíthatók, amikor is. többnyire a-II általános képletű epoxltíokból vagy halogéhhidirinékből vagy IX általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R a fenti.jelentésű, Kt pedig hidrogénatomot vagy egy kationt (például alkálifémiont) jelent — indulunk ki. A II képletű epoxidok könnyen előállíthatók a IX. képletű vegyületekniek epiklórhidrinnel való reagáltatásával. A III általános képletű vegyületekhez a II általános képletű vegyületeknek ammóniával való reagáltatásával juthatunk. A IV képletű vegyületek példáiul egy II képletű hialogéinhidrin hidroxiíLcsopoirtjának a Cs védőcsoportot kialakító vegyülettel (például egy viniiléterrel vagy dihidropiránnial) való reagáltatásával, majd :az így kapott X képletű vegyület — ebben a képletben Cs és Hal a fenti jelentésűek — terc.foutilaminniál való reagáltatásával állíthatók elő. Az. V általános képletű vegyületek célszerűen úgy készülhetnek, hogy a II általános képletű anyagokat XI általános képletű aminokkal — ebiben a képletben V a fenti jelentésű — reagáltatjuk, vagy hogy IX általános képletű vegyületeiket XII általános képletű vegyületeikkel — ebben a képletben Z és V a fenti jelentésűek — reagáltatunk. VI általános képletű oxazoiidinonok úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű epoxidojt lítiuimhidroxid jelenlétében N-teiric.butiluretánnal (készíthető klórhangylasiav-etilésziterből és tercibutilaminbo1]) reagáltatunk. A VII általános képletű fcarbamidszármazékok például a Chemical Abstracts 58, 3337c alaltt leírt móidszierrer készíthetők, -amikor is II általános képletű epoxidot XIII általános képletű karbiaimidszárimazékfcal — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. Az l-aminofenoxH2-!hidroxii-3-terc.butilaminopropánok (VIII képlet) a megfelelő Xi V általános képletű nitrowegyületek redukálásával készíthetők, például katalitikusan gerjesztett hidrogénnel. Az I általános képletű' vegyületek —CHOH-esoportjáhan aszimmetrikus C-iatom van, ennélfogva racemáitok és optikailag aktív antipódok alakjában fordulnak elő. Az optikailag aktív vegyületekhez úgy juthatunk, hogy vagy optikailag aktív anyagokból indulunk ki, vagy a kapott raöemáttoklat szokott módon, például dibenzoil- vagy -itoluilborkősawal vagy 3-brómkámifor-i8HSZuWonsawal optikailag aktív antipódjaifcra írezolváljuk. Az á—h eljárások szerint kapott I általános képletű vegyületek kívánság esetén szokásos módon átalakíthatók . fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. A sóképzésre alkalmas sa. vak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav,. malleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav és S-klórteofillin. 5 Az I általános képletű vegyületeknek, illetve azok fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak, értékes gyógyászati, különösen /í-adrenolitikus tulajdonságaik vannak, és ezért például koszoirúérmeglbetegedésék kezelésére vagy meg-10 előzésiére és szívarritmdák kezelésére, különösen tachJkardia esetén alkalknazhlatók. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása is gyógyászatilag jelentős. Gyógyátszíatilag különösen azok az anyagok 15 értékesek, amelyeik képletében az R szubsztítuens 2-helyzetben van. Különösen hatásosnak bizonyült a XV képletű l-(2-nitrilofenoxi)-2--hidroxi-3-terc.butilaiminopropán. Ez a Vegyület mind a bradifeardiás hatása, mind az izo-20 proterenol-santagonista hatásba [isoproterenol = = l^(3,4-di!hidroxi-fenil)-l-.hidroxi-2-izopropilaanino-etán] tekintetében tengerimalacokkal végrehajtott áHaltikísérfletekben lényegesen hatásosabbnak és amellett kevésbé toxikusnak bi-25 zonyült, mint iaz ismert l-(l-naftoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino^propán. Azonkívül a bradikardias hatás már igen csekély adagoknál mutatkozik, és nagyobb adagok alkalmazása esetén sem növekszik egy bizonyos határértéken 30 túl, ami a bradikardias hatás nem kívánatos kiardioidepresszív komponensének hiányára mutat. A vegyületnek ezenkívül erős antiarritmiás hatása van sztrofantm-G-mtoxik^ciók esetén, és penoirálisian jól reszonbeálódik. 35 Ugyancsak értékes vegyület az l-(2-propargil-oxifenoxi)-2-'hidroxi-3Hterc.butilamino-propán. A találmány szerinti I képletű vegyületek 1—300 mg (0,016—5 mg/kg), előnyösen 15—100 40 mg (0,25—1,66 mg/kg) perorális adagolásban és 0,1—25 mg (0,! 002—0.4 mg/kg) parenterális alkalmazásban ajánlhatók embereik számára. Az I általános képletű vegyületek önmagában isimert módon f eldolgozhat ók a szokásos 45 készítményekké, például oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká és depóalafcokká a szokásos galénikus segédanyagokkal. A találmány szerinti vegyületek más farmafcodinafflifcailag hatásos anyagokkal, például szívre vagy vér-50 keringáisre ható szimpatikomiimetikumokkal vagy koszcrúértágít ókkal is kombinálhatók. Az alábbi példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: l-(2HNiitriloifenoxi)-2^hidroxi-3-tierc.1 butilaímino--propáin-hiidroiklorid (az a) eljárás szerint) 60 2,56 g (0,01 mól) l-(2-niitrilofenoxi)-2Hhidroxi--3-hróm-propánt 20 ml tettfalinlban 3,44 g {0,02 mól) N,iN"-di-tieii, ic.bu | tilkanbamiddal 2 óra hoszg5 szat 200°-on hevítünk. Lehűlése utón 20 ml 2
