158649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumermicin A1 - és kumermicin A2 - származékok előállítására
1S8049 6 b) A savanhidrideket a savat ecetsavanshidriddel reagáltatva hőfeözléssel vagy anélkül, általában ezt követően egy inert oldószerből, pl. benzolból, „Skellysolve B"-ből, etilacetátból történő kristályosítással állítjuk elő. 5 c) A vegyes savanhidridet úgy állítjuk elő, hogy a savat klórhíangyasavetilészterrel reagáltatjuk piridin jelenlétében hőfcözlés közben vagy anélkül, majd rendszerint „in situ" használjuk a kívánt tetratódrokumeromcin Aj vagy A2 hlasítására. Ezek az eljárások az acilezőszerek széles körének előállítására alkalmasak, mint az a példákból is kitűnik, A IV általános képletű vegyületeknek II képletű vegyületekké történő átalakításához szükséges egy megfelelő sav adagolása, amely katalizálja a IV vegyületről a tefrahidropiranil csoport • ldhasítását. A használt savak rendszerint a következő csoportokba sorolhatók: •1. Koncentrált ásványi savak, pl. kénsav, foszforsav, foszforossav és sósav. 2. Arilszulf onsavak: A B / —SO3H képletűefc, melyekben A, B és C egyaránt vagy egymástól 'eltérően hidrogénatom vagy halog&natom, (rövidszénláncú) -alkiilgyök, (rövidszénlánicű+alkoxi-, nitro-, aril- vagy ciano-csopört. 3. Lewis savak, pl. SmCl4, A1C13 ., BF3 , ZnCl 2 vagy FeCl3 . 4. Savas gyanták savas formájukban (H+ ), pl. fenolszulfonsavak, polisztirolfoszforossavak, polisztirolfoszfonsavak, akrilkarboxilsavak, polisztirolszulfonsavak, metakrilsavak és főleg makromolekuláris polisztirolszulfonsav („Amberlyte 15", Rohm és Haas). 5. Aktivált karboxilsavak, pl. FS C — C0 2 >H, F^CH—002 H vagy •A' B' \y~ "\ >— C02 H C melyben A', B' és C' azonos vagy egymástól 'eltérően nitrogén-csoport, fluoratam, ciano-cso-, port vagy hidrogénatom. 6. Alkilszulfonsavak [R — (OH2 ) x —SO3H], melyekben R aril-, szubsztituált aril-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú szubsztituált alkilgyök, és x 0 és 6 közti egész szám. 10 15 A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagok, azaz a 2',2',4,4-0,0,0,CMetra-tetrahidropiranilkumermicin, a 2',2',4'-O,0,O-tri-tetrahidropiranilkumermicin, a 2',<2'-0,0-di-tetrahidrapiranilkuinermicin vagy ezeknek elegyei az irodalomban ismertek. Előállításukat és tulajdonságaikat pl. a 3'380 994 sz. USA és a 713 748 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárás változó hőmérsékleti értékeken hajtható végre; a legkritikusabb ennek során az a hőmérséklet, amelyen az acilező műveletet hajtjuk végre. Ha alacsonyabb hőmérsékletet (—(25 — +25 C°) alkalmazunk, olyan közbenső termékeket izolálhatunk az eljárás során, melyek nem jelentkeznek, ha az eljárást magasabb hőmérsékleten végezzük. Ezek az intermedierek könnyen átalakíthatók a kívánt termékké hő hatására, valamilyen szerves nukleofil szert, pl. piridint alkalmazva. Az eljárást —25 és +.25 C° közötti hőmérséklettartományban rendszerint úgy végezzük, hogy 2',2',4,4-^0,0,0,0-tetra-tetrahidropiranil-kumermicint, 2',2',4-0,0,0-tri-tetrahidropiranil-kumermicint, 2',2'-0,0-di-tetrahidropiranil-kumermieint vagy ezeknek elegyeit (III általános képletű vegyületékét) egy proponakceptor (szerves nukleofil), oldószerben, előnyösen piridiriben vagy rövidszénlánoú trialkilaminban, pl. trimetilaminban, trietilaminiban vagy ezeknek egy iners oldószerrel, pl. tetrahidrofuránnal, benzollal, xilollal, kloroformmal vagy éterrel alkotott elegyében oldunk vagy szuszpendálunk. Az elegyet kb. 10 C°-ra hűtjük jeges vizes fürdőben. Élénk keverés köziben szubsztituálatlan vagy szubsztituált savhalogenid vagy savklorid, ill. ezekkel funkcionálisan egyenértékű vegyület feleslegét, előnyösen 2—4 mól' acilezőszer — 1 mól kumermicin tetrahidropiranil-éter mennyiséget adunk az elegyhez. Néhány óráig keverjük, majd az oldatot vákuumban 25 C° alatti hőmérsékleten sziruppá pároljuk be. Az ezzel a módszerrel izolált anyag az V általános képletű bisz-imid, mely képletben R hidrogénatom vagy metilgyök és X a fent megadott jelentésű. Az izolált bisz-imidet vizes szerves protonakceptor oldószerben, pl. a fent említett oldószerekben kb. 50 C°-on egy éjszakán át melegítjük, vagy az említett oldószerben legalább 3 óráig visszafolyató hűtő alatt forraljuk és így a IV általános képletű vegyületet kapjuk. 55 A IV képletű vegyületet poláros oldószerrel, pl. rövidszénláncú alifás alkohollal, mint pl. metanollal keverve, katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, melegítéssel vagy anélkül, a kívánt II általános képletű vegyületek keletkezet) nek. 25 C° felett, egészen az alkalmazott oldószer f őri-pontjáig az eljárást általában úgy hajtjuk végre, hogy 2',2',4,4^0,0,0,0-tetra-tetrahidro-65 piranilkumermicint, 2',2',4-0,G,0-tri-tétrahídro-25 30 35 40 45 50
