158649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumermicin A1 - és kumermicin A2 - származékok előállítására

158649 8 piranilkumermicint, 2',2'-0,O-di-tetrahidropiranilkumermicint vagy ezeknek elegyét egy protonakceptor (szerves nükleofti) oldószerben, általában piridinben, vagy valamilyen rövidszénlájicú trialkilaminban, pl. trimetilaminban, trietilamiriban, vagy ezeknek valamilyen iners oldószerrel, pl. tetrahidrofuránnal, benzollal, to-, luoüal, xilollal, kloroformmal vagy éterrel alkotott elegyéíben oldunk vagy " szuszpendálunk. Élénk keverés közben a tetraihidiroipiraniléteres elegyhez szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkán- vagy alkénsavhalogenid vagy -aahidrid, vagy ezzel funkcionálisan egyenértékű származékfelesleget adunk, előnyösen 1 mól kumermicin-tetrahidropiranil-éterre 2-—4 mól acilezőszert számítva. A keletkezett elegyet lassan az oldószer forráspontjáig melegítjük és itt legalább 30 percig, de csak a legritkább esetben 40 óránál tovább tartjuk, mialatt az oldat színe narancsszínűből barnára változik. Az oldatot vákuumban sziruppá pároljuk és élénken kevert jeges vízbe öntjük. Az egyesített kristályos termék a IV általános képletű termék és kisebb mennyiségű VI és/vagy VII és VIII képletű anyag keveréke, ahol R hidrogénatom vagy metilgyök, R7 hidrogénatom vagy O Bár az acilezéses hasítás .könnyen végbevihető az előbb említett két módszer bármelyikével, megállapítottuk, hogy az eljárás a legmagasabb kitermelési %-kal és a legkisebb mennyiségű bomlási termékkel, azaz oxazol és színezőanyag képződéssel, akkor megy végbe a legkedvezőbben, ha még az acilezőszer adagolása előtt kis mennyiségű vizet adunk a kumermiein-tétrahidropiranil^éteres keverékhez. Űgy találtuk ezenkívül, hogy a VIII képletű oxazol képződése akkor minimális, ha az acilezőszer aránya a kumermicin-tetrahidropiranil-éterhez 5 : 1 alatt van. 10 15 20 25 30 kek összes ilyen alakját, mint a találmány szerves részét. A találmány szerinti vegyületek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles körére hatásosak. Leghatásosabbak parenterálisan beadagolva, mivel így érhetők el a legmagasabb vérszintek. Igen jelentős azonban a találmány szerinti vegyületek hatékonysága a perorális adagolás esetén is. Különösen a 3--izobutiramido-4-hidroxi-8-metil-7-[3^0-(5-metil^-ipira^lilikariboniy-inovoziloxij'kumjarin (BL— G43) ad jó és tartós vérszintet perorálisan kutyákba adagolva. Az I. táblázat relatív szérumszintet ad meg a BL—C43-ra novobiocinnal öszszehasonlítva: képletű csoport és X a fent megadott jelentésű. A keveréket ezután frakcionált kristályositással, kromatográfiával vagy más azonos értékű módszerrel alkotórészeire választjuk szét. A IV képletű vegyületet ezután egy poláros 40 oldószerben, pl. egy rövidszénlánoú alifás alkoholban, pl. metanolban, etanolban, propanolban stb., egy fentiékben említett sav katalitikus mennyiségének jelenlétében oldjuk, hőközléssel vagy anélkül, a II képletű vegyület előállítása 45 céljából. 50 55 60 Az itt leírt, a találmány szerint előállított termékek különböző mértékben hidratáltak,. így vízmentesek, monohidrátok és polihidrátok lehetnek. A találmány magába foglalja a termé- (55 I. tál jlázat BL-C43 Szérumszintek órák száma az adagolás (mc g/ml) után A kísérlet sor1 2 4 7 24 Dózis/kg szama 1 26 33 35 14 1,4 25 mg/kg 2 45 . 40 36 14 1,6 3 52 59 36 14 1,3 4 48 52 34 13 <!l,0 i • Átlag 43 4S 35 14 Novobiocin Szérumszintek (mcg/ml) órák száma az adagolás után A -kísérlet sor1 2 4 7 24 Dózis/kgszama 1 39 80 37 6,4 <0.6 25 mg/kg 2 75 m 36 4,4 <0,6 3 90 82 38 7,4 '<0,3 4 88 82 46 8,i8 1,9 5 78 93 31 7,5 <0,6 l . Átlag 74 83 38 6,9 Állatok és emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésekor a találmány szerinti vegyületeket perorálisan vagy parenterálisan kb. 5 mg/kg/nap és 125 mg/kg/nap közötti dózisban, előnyösen 5—50 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. Emberek 4