158615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 158615 4 Valamennyi ismertetett lépés könnyen végbemegy, a végtermékek nagy hozammal képződnek, s így ezek az eljárási lépések a gyakorlatban igen hasznosak. A találmány szerinti új eljárással (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat állítunk elő. A találmány szerint továbbá az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavvá!, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlókkal, vagy szerves savakkal, mint maleinsavval, fumársavval, hangyasavval, ecetsavval vagy hasonlókkai kezelve az (I) általános képletű vegyületek sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-aminometilindol-származékot vagy sóját oxidálószerrel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok sóinak előállítása során valamely (II) általános képletű aminometilindol-származékot vagy sóját oxidálószerrel reagáltatva (I) általános képletű benzodiazepin-származékot állítunk elő, és a kapott termékeket ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint maleinsavval, fumársawal, borkősavval, hangyasavval, ecetsavval vagy hasonlókkal kezeljük. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítása során (II) , általános képletű 2-aminometilindol-származékokat vagy azok sóit valamely megfelelő oxidálószerrel, mint pl. ózonnal, hidrogénperoxiddal, persavakkal (pl. perhangyasavval, perecetsawal vagy perbenzoesavval), krómsavval vagy káliumpermanganáttal reagáltatjuk. A példaként felsorolt anyagokon kívül a találmány szerinti eljárásban egyéb oxidálószereket is felhasználhatunk. A reakció általában szobahőmérsékleten könnyen végbemegy, néhány esetben azonban magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleteken dolgozva jobb eredményeket kaptunk. Oxidálószerként előnyösen krómtrioxidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószert a felhasznált oxidálószernek megfelelően választjuk meg, s oldószerként pl. vizet, acetont, széntetrakloridot, ecetsavat, kénsavat, vagy bármely egyéb, a reakciópartnerekkel szemben lényegében közömbös anyagot alkalmazhatunk. Az oxidálószert sztöchiometriikus, vagy annál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete a felhasznált oxidálószertől függ. szerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az elegyhez. ,." A reakció 24 óra alatt általában végbemegy. A nyers benzodiazepin-származékokat a reakcióelegyből adott esetben semlegesítés után extrakcióval, vagy szárazra párolással választ-' hatjuk: el. A terméket kívánt esetben valamely megfelelő oldószerből, így pl. metanolból, izopropanolból vagy hasonlókból a szokásos módon átkristályosítva tisztíthatjuk. A találmány szerint pl. az alábbi benzodiazepin-származékokat állíthatjuk elő: 5-(o-iklórf enil)-l ,3-dihidro-2H-(l ,4-benzodiazepin--2-on, 5-(o-f luorf enil)-l ,3-dihidro-2H^l ,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-klórf enil)-7-klór-1,3-dihidro-.2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-f luorf enil)-7-klór^l,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 5^0-brómf enil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 5-(m-klórf enil)-7-klór^l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 5-(p-klórf enil)-7-bróm-l ,3-dihidro-2fí-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-metil-5-i(o-klórfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-4l,4--benzodiazepin-2-on, l-metil^5-(o-fluorfenil)-7-klór^l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-metil-5^(o-f luorf enil)-7-bróm^l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -etil-5-(o-f luorf enil)-74dór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on, l-propil-5J(o-f luorf enil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-i(o-f luorf enil)-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5^(o-klórf enil)^l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-^2-on, l-ciklopropilmetil-5-<(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidroH2H-ú,4-benzodiazepin-2-on, 1-ciklopentilmetii-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-<l,4-benzodiazepin^2-on, l-ciklopropilmetil-'5-(o-klórfeni1 l)-7-, klówl,3- • -dihidro^2Hnl,4-benzodiazepin-^2-on, l-ciklopropilmetil-5^(o-fluorfenil)-9-klór-l,3--dihídro-2H-l,4-benzodiazepin-J2-on, l-ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-bróm-l,3--dihidr o-2H-<l ,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklobutilmetil-j5-(o-fluorfenil)-7^klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopentilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-bróm-4,3--dihidroH2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1 -ciklohexilmetil-5-(o-f luorf enil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-d,4-benzodiazepin-2-on. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a benzodiazepin-származékokat valamely megfelelő oldószerben savval reagáltatjuk. A sókat a reakcióelegyből szokásos eljárásokkal választhat-*' juk el. Ha az oxidációt krómtrioxiddal ecetsav jelenlétében végezzük, előnyösen a sztöchiometrikus érték 2—3-szorosánák megfelelő mennyiségű krómtrioxidot alkalmazunk és a reakciót cél- 60 szerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-aminometil-indol-származékot vagy sóját — így pl. hidrokloridját, hidrobromidját, szulfát^ ját, nitrátját, acetátját, stb. — valamely oldó- ^5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
