158597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkilflavanonok előállítására
7 158597 esetben azok észter-, savas addiciós-sóit és kvaterner ammónium-szármaaétoait. Az új vegyületek a szokásos gyógyszer-hordozóanyagokkal összekeverve az ember- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek parenterális, enterális vagy helyi kezelési < módnak megfelelő alkalmazáshoz alkalmasak és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikol, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, kréta, vazelin, koleszterin stib. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, pl. szuszpenziók vagy emulziók szolgálnak. Enteráliis alkalmazáshoz tabletták, drazsék, 'helyi kezeléshez olyan kenőcsök, krémek alkalmazhatók, amelyek adott esetben sterilizáltak vagy segédanyagokkal pl. tartósító-, stabilizáló- vagy kötőanyaggal vagy az ozmózisos nyomást befolyásoló sókkal, vagy 'pufferhatású anyaggal készülnek. Az, új 3-alkilflavarionok előnyös adagolása: 1—500 mg alkalmanként. 1. példa: a) 1 g benzaldehidet és 1,6 g 2,'5-dihidroxi-propioifenont 8 ml száraz piperidin és 14 ml abszolút etanol elegyében 15 órán át forralunk. Majd jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. Benzolból átkristályosítva 3--metil-*6-ihidroxi-iflavanont kapunk, amelynek olvadáspontja 174—176 C°. Azonos módon kapható a megfelelő 2,5-dihidroxifenil-alkil-ketonokból: 3-etil-6-hidroxi-fflavanon, (op. 147—149 C°), 3-n-tpropil-6-íhidix>xi-J:lavanon, (op. 145—146 C°, 3-izopropil-€-toidroxi-if lavanon; 3-n-butil-6-ihidroxi-d:lavanon; 3-izobutil--6-lhidroxÍHf lavanon; 3~n-amil-6-ihidroxi-;f lavanon; 3-izoamil-6-hidroxÍHfflavanon; 3-n-hexil-i6-ihidroxi-iflavanon; 3-izöhexil-'6-:hidroxi-f lavanon. b) 1 g 3-etil-6~hidroxi-flavanon 20 ml acetonnal készült oldatát 5 g dietilaminoetilklorid éteres oldatával ós 1 g vízmentes káliumkarbonáttal hozzuk össze, 20 órán át forraljuk, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kimossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és az oldatot etanolban oldott oxálsavval hozzuk össze. Állás után a 3-etil-6-j(2-d, ietiilaminoetoxi)-flavanon oxalátja (op. 134—1:3!5 C°) kristályosodik ki. Azonos módon állítható elő a 3-metil-6-(2-dietilaminoetoxi i)-flavanon hidrokloridj a (op. 168— 170 C°). c) 1 g 3-metil-ß-h.idroxinflavanont 90 C°-on 6 ml piridinben oldunk és 1,1 g amidoszulfoasavval hozzuk össze, majd 90 C°-on 3 órán át keverjük. Ezután lehűtjük az elegyet, 30 ml 15 éterrel mossuk, a piridinifázist 17 ml 12%-os nátriumbidroxid-oldattal és 12 ml piridinnel mossuk, elválasztjuk, éterrel újra,mossuk, majd bepároljuk. Etánolból a 3-metil^6-hidroxi-flavanon-<6-kénsavészterének nátriumsója (op. 178— 10 180 C°) kristályosodik ki. d) 1 g 3-n-propil-ß-hidroxi-flavanont 5 ml száraz piridin és 5 ml nrkotinsavklorid elegyébe adunk, majd ezt 30 percig vízfürdőn melegítjük. Vízbe öntjük, leszívatjuk, megszárítjuk 15 a terméket, majd kevés etanolban oldjuk, végül éteres sósavval leválasztjuk a 3-n-propil-ö-bidroxi-flavanon-nikotinsavészter-ihidrokloridot (op. 168—a70 C°). A szabad bázist a hidrokloridból nátriumihidroxiddal állítjuk elő és meta-20 nolból történő frakcionált kristályosítással elválasztjuk a cisz^(op. 1.31—135 C°) és transz--3-nnpropil-6-ihidroxi-flavanon-6-nikotinátot. (Op. 90—9)2 C°.) e) 1 g 3-metil-6-íhidroxi-flavanont 5 ml piri-25 dinben és 5 ml ecetsavarihidridben 5 órán át 50 C°-on tartunk. Lehűlés után vizet és kloroformot adunk hozzá, elválasztjuk, a kloroformos fázist többször vízzel mossuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. 30 3-metil-6-acetoxi-iflavanont kapunk (op. 127— 129 C° metanolból átkristályosítva). f) 20 ml foszforoxikloridnak 210 ml abszolút piridinnel készített oldatában 5 C°-on, 15 perc alatt 7,5 g 3-metil4>-hidroxi-flavanont oldunk . fel és 100 ml piridint csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jég és koncentrált sósav keverékébe öntjük és 90 percig vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított sósavval mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és 3-metil-i6-hidroxi-flavanon-6-ortofoszfátot kapunk. , 40 2. példa: a) 1 g a-benzilidén^2-hidroxi-5-t(2^dietilaminoetoxi)-propiofenont, amelyet 2-hidroxÍJ5-(2-dietilamonoetoxi)-tpropiofenon és benzaldehid szo-50 bahőmérsékleten, vizes-metilalkoholos nátriumhidroxidban végzett kondenzációjával állítottuk elő, 50 ml etanolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át, 130 C°-on bombacsőiben melegítünk. Az elegyet lehűtjük, hígított nát-55 riumhidroxid-o.ldatot és kloroformot adunk hozzá, elválasztjuk, a kloroformos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és éteres sósavoldattal hozzuk össze. 3-Metil-6-(2-dietil-» 60 aminoetoxi)-filavanon-! hidrokioridot kapunk (op. 168—170 C°). b) 0,i5 g fentiek szerint kapott hidrokloridot 2 ml híg nátriiumihidroxid-oldattal és 10 ml éter-65 rel összerázzuk, a rétegeket elválasztjuk, az éte-4
