158579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5H-dibenzo(a,d)ciklohepten-származékok előállítására

17 158579 18 Vegyület Hatás az Amitriptylinhatékonyság %-áiban l-metil-5^(3-métilaminopropilidén)4>H^diben3o(a,d)>cikIoheptén-ihidrokloirid 230 l-metil-6-(3-dimetiIaminopropilidén)-5Hj

dibenzoi(a,'d)cikloheptén-N-oxid-lhidroklorid 140 Az (I) képletű vegyületek csekély toxicitásának igazolása céljából az alábbiakban közöljük az 1 -imetil-liO,íl!l -dibidro^5w(3->dimetiiilaminopropil)-5H--dibenzo(a,d)iaakloheipténJhid!ridk!k)rid egéren mért akut toxicitás! adatait (24 órás értékek): DL50

i. v. = 25—50 mg/kg iDL50

p. o. = 300-^600 mg/kg Az Amitriptylin kedvezőtlenebb akut toxicitást mutat. A csekély antikolinergiás hatást nyúlon a nyáiadzásgátlás elmaradásával igazolhatjuk. Enythe uretán-narkózisban levő nyulakon a nyálképződést Pilocarpin-injekcióval fokozzuk és az összegyűlt mennyiséget 5 perces időközökben megmérjük. A nyáladzásgátlást a csak Pilocarpinnal kezelt állatok nyálképződésének %-ában fejezzük ki. A II. , táblázatban megadott (I) képletű vegyületek' a fenti tesztnél csekély vagy mérsékelt nyálképződésgátló hatást mutatnak. II. táblázat . Nyálképző-Vegyület . désgátiás ... %-ban l-metilHlO,ill-dihidro^5-i(;3Hdimétilaminopropilidén)-<5H-dibenzo-{a,d)cikloiheptén-fliidroklorid 50 l-metilHlO,ill-dihidroH5H(3-Hdimetilatminopropil)^5H-dibenzo(a,d)cikloh.eptén-Jhidroklorid 50 l-metiM0,ll<l-dMdro^5-<3-metilaminopropÍ!lidén)H5H^dibenzo(a,d)cikloheptén-hidTOklorid 50 l-metiM0,ll-dilhidro^5->(3-metilaiminopropil)-5H-dibenzOi(ia,d)ciklolhepten-tiidiroklorid 40 l-metil^5-i(3-dimetiláminopropili-dén)-öH-diibenzo,(a,d)ciklohepténnhidroklorid 60 l-metil-i5w(3-metilaminopropilidén)M5Hj

diben20

i

(a,d)cikloheptén-"hidroklorid 60 l-metil-i5-(i3-diimetilaminopropili-dén)-i

5H-,

dibenzo(a,d)icikloheptén- ' ••:. -iN-öxid-todroklorid . 14 Amitriptylin 96 10 15 20 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális vagy patenterális) 'beadagolásra alkalmas inert szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint,, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, 1 növényi olajokat, gumi arábicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerválóseerek, staihilizálószerek, nedvesíitőszerek, emulgáiószerak, az ozmóziísnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/iviagy miás gyógyászatil'ag érfékeis anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények előnyösen kb. 1—2100 mg (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az orális készítményeket célszerűen kb. 0,1—5 mg/kg/nap mennyiségben, míg a parenterális készítménye-25 ket célszerűen kb. 0,01—0,6 mg/kg/nap mennyiségben adagolhatjuk. Az adott körülményeknek megfelelően a szakember előírásai szerint természetesen a fenti értékeknél kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk. 30 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 1. példa: 18 g l-metiMO,ill-dihidro-5-i(3-dimetilaminopropil)-.5-lMdroxir-5H-dibenzOí(a,d)ciklo'heptént és 180 ml 3%-os etanolos sósavat 2 órán át gőz-40 fürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, inland a realkeióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó l-metilHlCill-dihidro-5-(3-dimetilaminopnopilidén)-i5H-'dib6nzo:(a,d)ciklobeptén-thidroklorid olvadáspontja etanol/ 45 /éter elegytből történő átkristályosítás után 2116—1220 C°. A termék az a- és /3-izomerek keverékéből áll. A kiindulási anyagként felhasznált 1-metil-50 -10,ll-diMdroM5H(i3-dimetiliaiminopro,

pil)-5-(hidroxi-9H-dibenzo(a,d)cíklolheptént . a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g Gilman-ötvözetet 30 ml vízmentes éter-55 rel fedünk és 0,5 ml metiljodiddal elegyítünk.. Miután a kezdetben élénk reakció kissé alábbi hagyott, 40 ml lnklör-i3^dimetilaminopropán 120 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük be oly módon, hogy a reakcióeliegy 80 forrásban maradjon. A reakoióelegyet 3 órán át visszatfolyatási körülmények között 45 e'en melegítjük, majd jegesvízzel hűtjük és 21,8 g l-metil-ilOjlilJdihidro-öH-dibenzoiíajdJicikloiheptén^5-on [J. Med. Pharm. Ghem 4,' 335-^49 85 (1961)] 400 ml vízmentes éterrel képezett olda-