158579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5H-dibenzo(a,d)ciklohepten-származékok előállítására
158579 15 16 - don vihetjük be, hogy az (I) képletű monometilamino-vegyületet célszerűen, savmegkötőszer (pl. trietüamin vagy piridin) jelenlétében acetilkloriddal vagy ecetsaivanibidriddel reagáltatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszaifolyatás köziben történő forralás hőmérséklete közötti hőfokon végezhetjük •el; gyakran szobahőmérsékleten is dolgozhatunk. A kapott, a nitrogénatómon szükség esetén védett vegyületekét ezután halogénezőszerrel (pl. N-bróm^szuikcinimiiiddel, N-klór-nSzukcinimiddel, brómmal, klórral vagy szulfurilkloriddal) reagáltatjuk, mikoris egy halogénatom a .1.0- ill. ll-helyzetbe lép be. A reakciót előnyösen inert oldószerben (pl. Széntetrakloridban, benzolban, heptánban, kloroformban vagy tetrohidrof uránban) és magasabb hőmérsékleten (pl. .50 C.° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon) végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakicióelegyhez kis mennyiségű gyökképző ágenst (pl.. azo-ibiszbutironitrilt vagy dibenzoilperoxidot) és hidrogénhalogendd-megkötőszert (pl. piridint, trietilamint, kollidint, .allilkloridot vagy valamely epoxidot) adunk. A képződő, a 10- ill. 11-helyzetben halogénezett 10,;lil-dihi<díro-<vegyületet ezután bázikus anyaggal (pl. nátriumlbidi-oxiddal, káliumkarbonáttal vagy trietilaminnal) mintegy szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon kezeljük, mikoris hidrogénhalogenid hasad le és 10,111-kettőskötés alakul ki. A nitrogénatomhoz adott esetiben kapcsolódó vódőcsoporto.t a fentiekben ismertetett módon hidrolitikusan lehasítjuk. A fenti eljárással a 10,11-helyzetbén telítetlen (I) képletű amint vagy egy megfelelő, ketalizált 1-acetil-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk. A ketálozott 1-acetil-HCSoport deketalizálását célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon ásványi sav (pl. sósav vagy kénsav) segítségével végezhetjük el. A reakciót • adott esetfo'en kis sziénatonnszárnú aflkanoloik (pl. metanol vagy etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. • Az exoeiiklifcus kettőskötést és/vagy 10,11--helyzetű kettőskötést tartalmazó (I) képletű vegyületeket és sóikat a geometriai izomerekre, azaz az a- ill. '/J-izomerskire választhatjuk szét. A szétválasztást önmagukban ismert módszereikkel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a geometriai izomereket a saivaddiieiős sók oddószerlből (pl. aícetoniból) vagy oldószerelegyből (pl. metanol dietiléter elegyből) történő frakcionált kristályosításaival választjuk szét. Az (I) képletű vegyületeket és sóikat racemát alakjában kapjuk. A naoemátokat önmagukban ismert módszerekkel rezolválhatjuk. A racemátokat pl. optikailag aktív savakkal (pl. boirkősawial vagy kámforszulfonsavval) reagáltathatjuk, majd a képződő diasztereoizomer sópárokat kristályosítással választhatjuk szét. A geometriai és/tvagy optikai izomerek szétválasztását már a közbenső termékek fázisában is elvégezhetjük; a találmányunk tárgyát képező ^eljárást geometriailag ill. optikailag . egy-; séges kiindulási anyagokkal is elvégezhetjük.; Az (I) képletű vegyületek bázikus jellegű anyagok és savaddiciós sóikká alakíthatók. E 5 sók szerves savakkal (pl. oxálsavval, citromasavval, ecetsavval, tejsavval vagy borkősavval)' vagy szervetlen savaikkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal vagy kénsavval) képezett savaddiciós sók lehetnek. A savaddiciós sók kristá-10 lyos szilárd anyagok, melyek vízben oldódnak, poláros oldószerekben (pl. metanolban, etanolban stb.) valamivel kevésbé oldhatók, míg nempoláros oldószerekben (pl. benzolban, éterben vagy petroléterben) viszonylag oldhatatlanok. Az (I) képletű vegyületek — mint már közöl-: tük — kiváló antidepresszív tulajdonságokkal rendelkeznek. A hatás igazolása, céljából .5——5; patkányból álló csoportok' állatainak 3 dózisban orálisan 50—50 mg/kg vizsgálandó anyagot adunk be (kétszer a vizsgálat előtti napon, egyszer, a vizsgálat napján). Az utolsó dózis beadása után 6 órával az: állatok szuWkutáns injekció formájában 20 mg/ikg 2-hidroxd^2-etil-i3--izoibutiUM O-dimetoxi-4 ,2,i3,4,i6,i7,-fhexahidro-l 1--bH-benz'o(a)kinolizin4iidrokloridot kapnak. A fenti dózist 5 patkányból álló kezeletlen kontroli-csoport állatainak is beadjuk. A kiértékelést a triciklikus antidepresszív szerekre jellemző centrális és perifériális sziimptamák alapján végezzük el [Ann. N. Y. Acad. Sei. 96, 279 (1,962)]. Különösen a motilitást (mászás), ingerérzékenységet, keresői viselkedést, továbbá ptózis-megszüntetést vizsgáljuk. A változásokat egy kiértékelési séma alapján számokban fejezzük ki. Az (I) táblázatban felsorolt vegyületek a fenti tesztnél erős antidepresszív hatást mutatnak, mely a motilitás, és ingerlésérzékenység nagyfokú jellemző növekedésében, kereső viselkedésben és a ptózis megszüntetésében nyilvánul meg. A megadott %-os értékék az Amitriptylinnel kapott eredményekre vonatkoznak (Amitriptylin = 100%). 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 I. táblázat Vegyület Hatás az Amitriptylinhatékonyság %-áfoan l-metil-10,ill^dihidro-5-<3-dimetilaminopropilidén)H5H-dibenzo(a,d)iciklolhe.ptén-hidroklorid 220 l-metil-10,il:l^dihidro^(3-dinietilaniinopropil)-5H-dibenzoi(a,d)iciklohepténnhidroklorid 180 l-metil-ill0,ll-dihidro-5^(3-metilam| inopropilidén)-'5H-dibenzoi(a,d)cikloheptén J hidröklorid 140 l-metil-10,ll-dihidro-54(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-lhidroklorid 180 l-metil-i5-t(i3J dimetilaminopropili-dén)^5H-dibenzoi(a,d)cikloheptén-hidroklorid 130 8
