158572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilezett lizergsav-amidok előállítására
5 158572 6 szuszpendálunk. Jeges vizes hűtés közben hozzácsepegtetjük 2 g foszforpentaiklorid 40 ml íoszfortrikloridos oldatát. Átmenetileg oldat képződik, majd további kevertetés közben részben kiválik az 1-metil-d-lizergsaviklorid-klórhidrát. A kevertetést 0—5 C°-on 1 órán át forytatjuk, majd csökkentéitt nyomás alatt 40—50 ! C°-os vízfürdőről bepároljuk. A maradékot 20 -ml tetrahidrof uránban szuszpendáljuk és 100 ml petroléterrel kicsapjuk. A kivált anyagot szűrjük, petroléterrel többször átmossuk, majd szárítjuk. c) l-Metil-d-lizergsav-2-amido-3-imidazolil-priopánsav-mietilészter 100 mi absz. kloroform és 100 ml tere. butilalkohol elegyéhez kevertetés és jeges vizes hűtés közben 1,2 g hisztidm-metilésztert és 2,4 ml trietilamint adunk, majd kb. 5 perc alatt hozzászórunk az 1 b. pontiban ismertetett módon előállított 1-metil-d-aizergsawklorid-klórhidrátot. A reakció 1 óra alatt végbemegy. A reákcióelegyet vákuumban, alacsony hőmérsékleten bepároljuk, majd 150 ml 1 :4 arányú izopropilalkoihol : kloroform elegyben oldjuk. Az oldatot sósavval pH 4ire savanyított 20 ml vízzel, majd 2x20 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat pH 8-ra lűgosítjuk ammóniumihidroxiddal, majd 3x50 ml 4:1 arányú izopropil : : kloroform eleggyel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban, alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot kb. 20 ml kloroformban oldjuk és 100 ml petroléterben kicsapjuk. A kivált csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. d) 1 -Metil-d4izergsav-2^amido-l -4hid«>xi-3--imidazolil-propán^bimaleinát 400 ml absz. etilalkoholban szofoahőfokön kevertetés közben először 1,5 g porított kalciumkloridot, majd az 1 c. pontban ismertetett módon előállított észtanvegyületet oldjuk. Az oldatot sós jeges hűtés közben kb. 0—5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és további hűtés és keverés köziben 0,8 g finoman porított nátriumbórhidridet adunk hozzá. A redukció ezen a hőmérsékleten kb. 4 óra alatt végbemegy. A redukció befejezése után az oldat pH-ját 5n sósavval 5-re állítjuk, majd az oldatot vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékot 40 ml izopropilalkoholban oldjuk, és 100 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját ammóniumhidroxiddal 8-ra állítjuk, s jól összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes rész kirázását még 5x50 ml 4:1 arányú izopropilalSkohol : : kloroform eleggyel megismételjük. Az egyesített szerves fázisokét nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban alacsony hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és petroléterben kicsiapjuk. A kivált anyagot szűrjük, petroléterrel mossuk, szárítjuk. A nyers terméket szilikagéles oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform, víz és metanol 60 : 3 :17 arányú elegyét használjuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot absz. alkoholban oldjuk, majd alkoholos maleinsavval sót képezünk. (!CC)20 D = + 7,8 (c = = 0,4, víz); op.: 160—1162 C°. 2. példa: l-Metil-d-lizergöav-2-amido-l-hidroxi-(N^metil)-3-imidazolil-propárnbimaleinát előállítása a) d-Lizergsa;v-2-amido-l -hidroxi-3-imidazolil-propánsav-metilészter A vegyületet az 1 b. példában leírt módon d-hzergsavklood-klórhidrátból és 1,2 g hisztidin-etilészterből állítjuk elő az 1 c. példában leírt módon. b) d-Lizergsav-2^a<mido-l -hidroxi-3--imidazolil-propán A vegyületet a 2 a. példában nyert észter-vegyület 1 d. példában leírt módon végzett redukciójával állítjuk elő, azzal az eltéréssel,' hogy kalciumlklorid helyett magnéziumik'oridot használunk. c) l-Metil-d-lizergsav-2-amido-l-jhidroxi-(N-me'ti^-S-imidazolilHpropán-bimalemát Kb. 150 ml cseppfolyós ammóniában keverés közben oldunk 180 mg fémnátriumot és oldódás után hozzászórunk kb. 100 mg ammóniumkloridot. A kék szín eltűnése után hozzáadjuk a 2 b. pontban leírt módon előállított nyers terméket. A reakcióelegyhez 1,1,5 g metiljodid 5 ml absz. éteres oldatát csepegtetjük. A keverteitést 40—45 percen át folytatjuk, majd a reakeiáalegyet vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml absz. etilalkohollal megnedvesítjük, és 200 ml kloroformot és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját vizes sósavval 8-ra állítjuk, s összerázzuk. A kloroformos fázist elválasztjulk, és a vizes rész kirázását még 5 x 50 ml kloroformmal megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat vízimentes nátriumszulfáttal szárítjuk 'és vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A száraz maradékot kloroformban oldjuk, és petroléterben kicsapjuk. A kivált csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagéles oszlopon fcromartograifáHjük. Eluáláshoz kloroform, víz és metanol 60 :1 : 8,6 arányú elegyét használjuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot absz. alkoholban oldjuk, majd alkoholos maleinsavval sót képezünk. (a)20 D = '+ 88,2 (c = 0,4, víz), op.: 158—160 C". 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 o
