158571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
7 158571 8 b) 1000 g 2,3-dihidrcH5-(2-imeitilén-lbutiril)-6--metitbenzotf.urán-2-toarbonsaiv, 379 g tejcukor és vízben oldott 6 g zselatin keverékéből szíemesézett készítiményt állítunk elő, amelyhez szárítás után 10 g kdfMd szilteiuimdioxidot 40 g talkumot, 60 g burgonyakernényítőt és 5 g magnéziumsztearátot keverünk, majd a keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket a drazsémiagökat azután egy 533,5 g kristályos répacukorból, 20 g sellak, 75 g arabimézga, 250 g talkum, 20 g kolloid sziliiciumdioxid és 1,5 g színezék hozzáadásával készített tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 240 mg, hatoanyagtartalima 100 mg. c) 1000 dJb kapszulát 100 mg egyenkinti hatóanyagtartalomnial oly módon állítunk elő, hogy 100 g 2,3-dmidro-5-i(2-metilén-foutiril)-6-^metilfoenzofurán-2-karlbonsaivíat összekeverünk 9,5 g talkuirimal és 0,5 g magnéziumsztearáttal, a keveréket átszitáljuk (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti IV finomságú szitán) és egyenletesen elosztva 0 méretű kapszulákba töltjük. Az ilyen tabletta-^ kapszula- vagy drazsé alakú készítmények hatóanyagaiként a fentemlített vegyületeken kívül pl. az alábbiak is alkalmazhatók: 2^di)hidro-5-(i2-.meitilén-butijril)-6-Jklór-7^metil-benzofurán^-karbonsav, 2,3-jdihidro-5-(2-<metilén-lbutiril)^6-fluor^enzofurán-2-karlbohsav, 2,i 3-dihidro-.5-(2-metilén-ibutiril)-i6,7-dimetil-4>enzofurán^2-karbonsav, 2,3-diihidiro-i5-i(2Mmetilénnpropionil)-6-me.til-ibenzofurán-2-karbonsav. Az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: a) 20,0 g 2,3-dil hidro-5-tbutiril^6-metil-benz'0-furán-2Jkarbonsavat 4,1 g paraformaldehiddel és 8,2 g dimetilamin-hidrokloriddal 125 ml dioxánban 8 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 2,3-dihidro-5H(2-diimietilaminometll-butiril)-^6-mietil-benzofuránH2-kadbonsavhoz 21,0 g vízmentes nátriurnaeetátot és 200 ml jégecetet adunk. A kapott elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés közben, majd vákuumban bepároljuk. A mariadékot elkeverjük 100 ml vízzel, a kapott szuszpenziót tömény sósavval 2 pH-értékre állítjuk és 20° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, A kapott szerves savat 150—150 ml éterrel háromszor kirázva extraháltuk. Az egyesített éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ciklohiexánból, 5 majd xilol és hexán elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott 2,3-dihidro-5-(2-meti]én^butiril)-fi-metilHbenzofurán^-karbonsav 100—102 °-on olvad. 10 A - fenti eljárás kiindulóanyagafcént felhasználásra kerülő 2,3-dMdro-S-butiril-i6-metil-ibenzofurán-2^karbonsav az alábbi módon állítható elő: b) 35,0 g 6Hmetil-benzofurán^karbonsav (vö. 15 K. Auwers, Ann. Chem. 408, 255, 1915) 500 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarlbonátoldatban oldunk és az oldatot jégfürdőben 5° hőmérsékletre hűtjük le. Ezután 500,0 g 5%-os nátriümamalgámot adunk hozzá, a reakcióelegyet 20 2 óra hosszat jégfürdőiben állni hagyjuk, majd kivesszük a jégfürdőből és további 24 óra hosszat 20° hőmérsékleten hagyjuk állni. Azoldatot azután elválasztjuk a higanytól, leszűrjük és a szűrletet tömény sósavval 1 pH-25 éntékre állítjuk. A levált csapadékot szűréssel elkülönítjük 300 ml vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 2,3-dmidror 6-imetil-benzofuran-2-tarfoonsav 157°^on olvad; metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után az 30 olvadáspont 158°. c) 25,2 g b) szerint előállított karbonsavat 135 ml nitrobenzolban szuszpendáiunk és e szuszpenzióhoz keverés és hűtés közben, 30 35 perc alatt, részletekben hozzáadunk 69,5 g alumíniumkloridot, ügyelve, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék 10° fölé. Ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 22,3 g butirilkloridot. Ezután a re-4Q afccióelegyet jégfüirdőn további 5 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, 1 óra hosszat 40° hőmérsékleten tartjuk, azután pedig 500 g jégre öntjük. Az így kapott szuszpenzióhoz 50 ml 45 tömény sósavat adunk. Az alumíniumkloridkomplex elbontása után a reakcióelegyet 150— 150 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes nátriúniszul-* fáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 hexánban szuszpendáljuk, felrázzuk, majd a hexánt isimét elkülönítjük és a szilárd terméket benzolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2,3-dihidro-5-ibutiril-6Hmetil-ibenzofurán-2-karbonsav 140—141°-on olvad. 55 2. példa: a) Az 1. példa a) bekezdésélben leírthoz hasonló módon, ,2,3^dJfoidro^5-butiril-7-klór-ibenzofurán-i2-karbonsavból kiindulva, paraformaldehiddel és dimetilamin-Jhidrokloriiddal kapjuk ja nyers 2,;3-dihidro-5^(2^iimeti]aminionietil-butiril)-7-klór-(benzoíurán-j2-ikarbonsaiv^hidroklori-65 dot, amelyet nátriumacetáttal és jégeoettel ke-4
