158571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
5 158571 6 ná kondenzáljuk, majd ez utóbbiakat nátriumhidipxidoldattal való főzés és szükség esetén ezt követően dietilénglikolban nátriom-nietiláttal köirülhelül 150—180 C° hőmérsékletre való hevítés útján alakítjuk a kívánt tenmékfcé (vö. M. D. Castle, R. G. Plevey és Y, C. Tatlow, J. Chem. Soc. 1968, 1325—1227). A találmány szerinti eljárás harmadik változata értelmében az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet — e képletben R, X, Yi, Y2, Z ( és Z 2 jielemtése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivél, Q pedig halogénatomöt képvisel — dehalogénezünlk és kívánt esetben a reafccióterméket valamely szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóvá alakítjuk át. A (VII) általános képletű kiindulóanyagban Q helyén halogénatoimkénit pl. klór- vagy brómatom állhat. A dehalogénezés fémek, pl. réz, magnézium, alumínium, vas vagy különösen cinkpor segítségével folytatható le. Minthogy a dehalogénezés általában határozottan exotherm reakció, előnyösen oldószerben folytatjuk le. Ha dehakigénezőszerként einkport alkalmazunk, akkor oldószerül pl. rövidszénláncú alfcanololk, mint metanol vagy etanol szolgálhatnak. A fémes déhálogénezőszerek mellett nemfémes szerek, pl. alkálifémjodidok is tekintetbe jöhetnék. Ilyenek példáiként a nátrium- és káliumjodid említhetők, amelyek szintén előnyösen oldószerben alkalmazhatók. Oldószerként pl. rövidszénláncú alkanolok, mint metanol vagy etanol, továbbá rövidszénláncú aíkanoldk, mint aceton vagy metiletilkeiton alkalmazhatók. A (VII) általános képletnek megfelelő kiindulóanyaglként pl. olyan vegyületek kerülhetnek alkalmazásra, amelyekben a Q, R, X, Yi, Y-), Zi és Z9 helyettesítőik illetve csoportok megegyeznek az (I) illetve (VII) általános képlet alatt említett ilyen helyettesítőkkel illetve csoportokkal. Az ilyen vegyületek pl. a (IV) általános képletnek megfelelő karbonsavakból (amelyek egyúttal a második helyen leírt előállítási eljárás kiindulóanyagai is lehetnek) kiindulva állíthatók elő. E karlbonsaivakat Fráedel-Crafts szerint álumíniuimlkloriddal, nitrobenziolban, a (Vila) általános képletnek megfelelő kairbonisavkloriddkkal — e képletben R jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, Q pedig előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel — az 5-ihelyzetben acilezzük. A találmány szeirinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók viagy szabad karbonsav alakjában alkalmazhatók és előnyösen orális úton kerülhetnek beadásra. Sóképzésre szervetlen vagy szerves bázisok, pl. alkálifém- vagy alkáliíöldfémhidroxidpk, -karbonátok vagy -ihidrogémkarfoonátok, továbbá tóetanoiatmin vagy koln alkalmazhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagok napi 5 adagjai melegvérű állatok esetében 0,5 mg/kg és 5 mg/kg között lehetnek. Az iadagolási egységek, mint tabletták vagy drazsék, előnyösen 5—100 mg mennyiségiben tartalmazhatják a találmány szerinti hatóanyagot, amelynek 10 mennyiségi aránya a készítményben előnyösen 20—90% lehet. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd por alakú vivőanya!5 gokkal, mint tejcukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyalkeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopdktinnel, továtóibá lamináriaporral vagy citrusvalőporrial, cellulózszármíazéikdkkal vagy zselatinnal komlbi-20 nálfaatjuk, adott esetiben símítószenek, mint magnézium- vagy kaleiuimisztearát vagy poflietilénglikolofc hozzáadásárwatl; az így kapott keveréket tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. Az utóbbialkat pl. tömény culkoiroldá-25 tóikkal vonhatjuk be, amelyek még pl. arafomézgét, talikumot és/vagy titándioxidot tartalmazlhatniak. Alkalmazhatók bevonószenként illékony szerves oldószeriebben vagy oldószerelegyekben oldott lakkok is. A bevonószerelk-30 hez színezékeiket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagimennyiségak megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként zselatinlból készült összedugható kapszulák vagy 35 zselatinból, lágyítószerrel, pl. glioerinnel készült lágy, zárt kapszulák is készíthetők. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemesézett készítmény alakjában, simítószerekíkel, mint talkummal, vagy magnéziumsztearáttal és adott 40 esetben stabilizátorókikal, mint. nátrium^metabiszulfittal vagy aszlkorbinsavvial kombinálva tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban 45 oldott vagy szuszpendált alakban van jelen, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásaival. A tabletták, drazséik és kapszulák előállítási 50 módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 10O0 g 2,3-dihidro-5-*(2-metilén-butiril)-6--metil-benzotfurán-2-kárbonsaMat összekeverünk 350 g tejcukorral és 292 g burgonyalkeményítő-55 vei, a keverteket megnedvesítjük 8 g zselatin vizes oldatával, majd szitán átoyomva szemcsésíítjük. Megszárítás után a szemcsés anyaghoz 60 g bumgonyakeiményítőt, 60 g talkumot, 10 g maignéziumsztearáitot és 20 g kolloid szi-60 liciumdioxidot keverünk és ezt a keverékejt 10 000 dlb, 200 mg egyehkinti súlyú és 100 mg hatóanyagtantalmú tablettává sajtoljuk; a tablettákon kívánt' esetben osztölhomyokiat is kiképezhetünk a finomabb adagolás miegíkönnyí-65 tésére. 3
