158570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített fenilecetsav-észterek előállítására
13 158570 14 g [pH(l-ipirril)-fenil]-malonsav-dietilészter 60 ml abszolút etanollal készített körülbelül 50°-os oldatával elegyítjük. Fél órán keresztül 40—• 50°-on keverjük az elegyet, majd gyorsan hbzzacsepegtetünlk 16,0 g metiljodidot. Ezt követően 5 a reakcióelegyet 4 órán át keverés és vissza. folyatás közben forraljuk, majd újból 18,0 g metiljodiddal elegyítjük. További 2 órán keresztül visszafolyatás közben végzett forralás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 10 bepároljuik, 300 ml éterrel felvesszük és 40 ml 10%-os nátriumbiszulífit-oldattal és ugyancsak 40 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikori s sárga színű olaj marad vissza. Ezt 1 órán át lg visszafolyatás közben 100 ml vízben oldott 6,3 g káliumhidroxiddal, forr aljuk, amikoris a monoszubsztituált malonsav-dietilészter (kiindulási anyag) hidrolizálődilk, míg a kívánt reakciótermék változatlanul marad. Lehűlés után az „oldatot két ízben, egyenként 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj magától kristályosodik. Benzol-petroléter elegyből végzett átkristályosítással 57—58°-on olvadó színtelen kristályok formájában kapjuk a metil-[p-(l-pirril)-fenil]-malonsav-dietilésztert. c) 19,0 g metil-[p-(l^pirril)-fenil]-rnalon9äv-dietilésztert, 14,0 g káliumhidroxidpt, 50 ml 3{( vizet és 150 ml n-butanolt 4 órán keresztül keverés közben forralunk. Az oldószert körülbelül 12 Torr nyomáson elpárologtatjuk és a bepárlási maradékot 300 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 150 ml éterrel kirázzuk és szűrés után 2 n sósavval pH = 1—2 értékre megsavanyítjuk. A finom színtelen csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. Az így kapott színtelen kristályos 2-[pH(l-pirril).jfenil]-propionsav 168— 169°-on olvad. 40 d) 43,0 g 2-[p-(l-pirril)-fenil]-propionsavat 260 ml abszolút etanolban oldott 8 ml tömény kénsavval 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az etanolt vízsugárszivattyú-válkuumban 30—40°-os fürdőn óvatosan ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot 1 liter metilénkloriddal felvesszük és az oldatot 100 ml jeges vízzel, majd 100 ml 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A metilénkloridos fázist magnéziumszulifát felett szárítjuk és bepároljuk. A 2-{p-(l^pirril)-fenil]-propionsav- „ -etilészter 120—140°-os légfürdőn 0,01 Torr nyomás alatt desztillál. 5. példa: 8,3 g 2-[3-klór-4-(l-pirril)-íenil]-ipropionsav-etilésztert 50 ml 2^(dimetilamino)-etanolban — melyben 80 mg nátriumot oldottunk — és 50 ml toluolban visszafolyatás közben forralunk. Az illékonyabb alkatrészeket egy 20 cm hosszú Vigreux-kolonnán keresztül ledesztilláljuk, mi- 35 közben a fürdő hőmérsékletét úgy állítjuk be, hogy a kolonna végén a hőmérséklet 60—90° legyen. 3—5 óra múlva a toluolt ugyancsak ledesztilláljuk, a végén rotációs bépárlóban 10—15 Torr nyomás alatt, amikor az aminoalkohol feleslege is ledesztililál. A visszamaradt olajban levő nátriumot, illetve annak alkoholátját 0,8 ml 4,6 n éteres hidrogénklorid-oldat hozzáadásával semlegesítjük. Az olajos anyagot ezt követően 130—140°-os fürdőn 0,001 Torr nyomás alatt golyós csőben desztilláljuk. így 2-[3-klór-4^(l-pirril)-ifenil]-propionsav-2-(dimetilamino)-etilésztetrt kapunk, n 21 o = 1,5518. A vegyület fumarátja 158—159°-on olvad (metanol^eter elegyből). A kiindulási anyagiként szükséges etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) 149,0 g p-(acetamido)-fenilecetsavat [S. Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (L882)] felszuszpendálunk 485 mT jégecet, 165 ml víz és 348 ml tömény sósav elegyében. 1 óra leforgása alatt erős keverés közbén —5°-on hozzácsepegtetünk 32,3 g nátriumklorátort 65 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 0°-on 15 percig keverjük. Ezután 75 ml tömény sósavat adunk hozzá, az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 80°-os vízfürdőn 15 Torr nyomás alatt szárazra pároljuk. A víz maradékának azeotrop módon történő eltávolítására a bepárlási maradékot forrón 250 ml etanollal eldörzsöljük, majd körülbelül 750 ml benzollal elegyítjük és vákuumban ismét bepároljuk. A száraz kristályos maradékot 60 ml tömény kénsavnak 1,5 liter abszolút etanollal készült oldatával 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt 30°-os fürdőn 15—20 Torr nyomás alatt ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot azonos mennyiségű jég és tömény nátriumhidroxid-oldat keverékével pH = 9—10 értékre meglúgosítjuk és 1,5 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot 100 ml jeges vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlás maradékát egy 10 cm hosszú Vigreux-kolonnán frakcionáljuk és a 110—115°-on 0,001 Torr nyomás alatt forró ' (4-a!mino-3-klór-fenil)-ecetsav-etilésztert (83 g) elkülönítjük. b) 55,5 g (4-Qmino-3-lklór-fenil)-eoe'ts!av-;etilésztert, 500 ml jégecetet és 34,3 g 2,5-dimetoxt-tetrahidrofuránt 40 percig visszafolyatás közben forralunk. A lehűtött reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a végén 10 Torr nyomás alatt 70° fürdőhőmérsékleten. A visszamaradt fekete színű olajat golyós csőben desztilláljuk, az anyag 120—430°-os légfürdőn 0,01 Torr nyomás alatt forr. A kapott [3-klór-4-(l-pirril)-fenil]-«catsavetilészter hosszabb állás után, vagy beoltás hatására kristályosodik. Az anyagnak ligroinból (forráspontja 80—95°) átkristályosított próbája 36—37°-on olvad. c) 62,0 g [3-klőr-4-(il-pirril)-ifeniil]-ecetsav-etilészter, 200 ml toluol és 260 ml dietilkarbonát í
