158570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített fenilecetsav-észterek előállítására

158570 11 12 raljuk, úgy, hogy a 90°-ig forró alkatrészeket leszálló hűtőn keresztül ledesztilláljuk. 5—7 óra múlva a hőmérséklet a kolonna felső végén 110°-ra emelkedik. Ekkor a toluolt atmoszférikus nyomáson amennyire lehetséges ledesztilláljuk. A maradék toluolt és az aminoalkoholt végül rotációs bqpárló'ban vízsugárszivattyú-vákuumban desztilláljuk le. A visszamaradt olajban levő nátriumot 1,9 ml 4,6 n éteres hidrogénklorid-oldattal semlegesítjük. A zavaros olajat nagy vákuumban desztilláljuk. A 170— lB5°-on 0,0:1 Torr nyomás alatt forró frakció [p~(l-pirril)-!fenil]-eeetsav-2-4(dimetilamino)-etilészterből áll. Ezt 100 ml éterben oldjuk, majd keverés és hűtés közben 20 ml 4,6 n éteres hidrogénklorid-oldattal elegyítjük. A kivált nyers hidrokloridöt egyszer izopropanol^éter és egyszer aceton-etanol elegyből átkristályosítjuk, ami után az anyag 159—'161°-on olvad. 6,9 g [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-etilészterből és 20 ml 3-i(l-pirrolidinil)-priopanolból analóg módon kapjuk a [pH(l-pirril)-fenil]-ecetsav-[3-(l-pirrolidinil)-propil]-észtert, amely golyós csőben 180°-on desztillál 0,001 Torr nyomáson. A vegyület hidrokloridja 108—ll:l°-on olvad (kloroform-éter elegyből). A kiindulási anyagként szükséges [p-(;l-pirril)-fenilj-ecetsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) 21,4 g (p-aminofenil)-ecetsav-etilésztert [E. Ferber és társai, Ber. 72, 839 (1939)], 15,9 g 2,5--dimetoxi-tetrahidrofuránt és 30 ml jégecetet egy órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vízsugárszivattyú-vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nagy vákuumban desztilláljuk, amikoris a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-etilészter 122—130° között megy át 0,02 Torr nyomáson. Metanolból végzett átkristályosítás után a vegyület 55—56°-on olvad. 3. példa: 50 ml 2-morfolinoetanol és 50 ml abszolút toluol elegyében enyhe melegítés közben feloldunk 80 mg nátriumot. Ezután hozzáírunk 6,9 g [p-i(il-pirril)-fenil]-ecetsav-etilésztert (lásd 2. példa a) pontja) és a kapott oldatot egy 20 cm hosszú Vigreux-kolonnát alkalmazva 140—160°-os olajfürdőn 20 percig hevítjük oly módon, hogy a hőmérséklet a kolonna felső végén 50—90° legyen. Ezután a fürdő hőmérsékletét T80°-ra növeljük és a toluolt ledesztilláljuk. A többi illékony -alkatrészt rotációs bepárlóban 80—120° hőmérsékleten, 10 Torr nyomás alatt távolítjuk el. A katalizátorként használt nátriumot, illetve annak alikolholátját ekvivalens mennyiségű éteres hidrogénklorid-oldattal (pl. 1,3 ml 2,8 n savval) semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután golyós csőben desztilláljuk 180—220°-os légfürdőn 0,1 Torr nyomás alatt. A kapott [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2-morfolino-etiíésztert 40 ml éterben oldjuk és 9,1 ml 2,8 n éteres hidrogénklorid-oldattal kicsapjuk a vegyület hidrogénkloridját. Ez először izopropanolból, majd abszolút etanolfoól végzett egyszeri átkristályűsítás után 1S6—160°-on olvad. Analóg módon állítjuk' elő: 6,9 g [p-(l-pirril)Hfenil]-ecétsav-etilészterből és 50 ml 2-piperidinoetanolból a [p-i(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2-fpiperidino-etilésztert. A hidrokloríd olvadáspontja 172—,175° (izopropanol-metanol elegyből). 6,9 g [pj(l-ipirril)Hfenil]-ecetsav-etilészterből és .5,0 ml S-^dimetilaminoJ-J-propanolból a [p-(l-pirril)-fenil]-eoetsav^3-(dimetilamino)-propilésztert. A vegyület hidrokloridja 151—153°-on olvad (kloroform-éter elegyből). 6,9 g [p^(lHpirril)-fenil]-ecetsav-etilészterből és 50 ml 2^(dietilamino)-:l-etanolból a [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2-;(dietilamino)-etilésztert. A vegyület hidrokloridja 123—125°-on olvad (abszolút etanolból). 4. példa: A 3. példával analóg módon 7,3 g 2-[p-(l-pirril)-fenil]-propionsav-etilészterből és 50 ml 2-(dimetilamino)-etanolból állítjuk elő a 2-[p-(l-pirril)-feml]-propionsav-i2^(dimetilamino)-etilésztert, amely golyós csőben 130—140° között desztillál 0,001 Torr nyomáson. A vegyület hidroklorídjának olvadáspontja 141—114° (abszolút etanol'ból). A kiindulási anyagként szükséges etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) 80 g [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav-etilészter és 280 ml dietilkarbonát elegyét 80°-ra melegítjük. Ezután 75—80°-on keverés közben gyorsan hozzácsepegtetjük 10,0 g nátriumnak 450 ml abszolút etanollal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyből az etanolt ledesztilláljuk. A fürdő hőmérsékletének 239°-ig történő fokozatos növelésével addig desztilláljuk az anyagot, amíg a gőzhőmérséklet a 118°-ot eléri. Ekkor még 200 ml dietilkarbonátot adunk hozzá és ledesztilláljuk, amíg a gőzhőmérséklet a 120°-ot eléri. A lombik tartalmát jégben lehűtjük, majd 50 ml jégecet és 800 ml jeges víz keverékével semlegesítjük. Az elegyet két ízben, alkalmanként 400 ml éterrel .extraháljuk, az éteres oldatot 5%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikoris a [p-(l-pirril)-feniTj-malonsav-dietilészter kikristályosodik. Ezt leszívatjuk és 50 ml petroléter-benzol (2:1) eleggyel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, így világosdrapp színű kristályok formájában a kívánt észtert kapjuk 76—81° olvadásponttal. Metanolból végzett kristályosításra az anyag olvadáspontja 80—^8i3°-ra emelkedik. b) 2,0 g nátriumot feloldunk 80 ml abszolút etanolban. Az oldatot 50°-ra melegítjük és 24,0 n 15 20 25 33 35 40 45 50 55 60 s