158570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített fenilecetsav-észterek előállítására
9 158570 10 A találmány szerinti fájdalomcsillapító hatású gyógyszerek sorában szóba jöhetnek még az adagolási egységekbe fel nem osztott gyógyszerformák is, mint pl. a kenőcsök, tinkturák és egyéb oldatok, lokális és perkutan alkalmazásra. Ezeket a szokásos kenőcsalapanyagokkal, illetve gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerékkel készítjük el. A következőkben néhány előiratot adunk meg a különböző gyógyszerformák előállítására: a) 500,0 g hatóanyagot, pl. 2-[p-(l-pirrii)-fenil]-propionsav-J2^(dimetilamino)-etilészter-hidnokloridot, 550,0 -g- tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot, és a keverékből 10 000 db egyenként 150 mg súlyú és 50 mg, hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. Ezek kívánt esetben osztó-rovátkákkal lehetnek ellátva a finomabb adagolás céljából. b) 250,0 g hatóanyagból, pl. [p^(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2^(dimetilamino)-etilészter~hidrokk>ridból, 175,90 g tejcukorból és 10,0 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, melyet szárítás után 56,60 g nagydiszperzitású sziliciumdioxiddal, 165,0 g talkummal, 20,0 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és 10 Q'ÜO db drazsémagot préselünk belőle. A drazsémagokat ezután 502,28 g kristályos szaccharózból, 8,0 g sellakból, 10,0 g arabgumiból, 0,22 g színezékanyagból és 1,5 g titándioxidból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és azok 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 db, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítására 25 g [p-(l-pirril)-fenil]jecet:sa(v^('l-'metil)-'2H(diimetil)amino)-etilészter-ihidrokloridot összekeverünk 248,0 g tejcukorral, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és megfelelő szitán át (pl. III. jelű szita, Ph. Helv. V) granuláljuk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 1-5,0 g talkummal keverjük, majd 1000 db l^es nagyságú keményzselatin-kapszulába egyenletesen betöltjük. d) 5,0 g [p-(l-pirril)-fenil]-ecetsav~3-(dimetilamino)-propilészter-4hidrokloridból és 163,5 g adeps solidus-ból kúpmasszát készítünk és ebből 100 db kúpot öntünk, darabonként 50 mg hatóanyagtartalommái. A következő példák megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek előállítását, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 8)2 g (p-aminofenil)-ecetsav-2-(dimetilamino)-etilésztert 80 ml jégecettel és 4,9 g 2,5-dimet-5 oxi-tetrahidrofuránnal összekeverve 40 percig visszafolyatás közben forralunk (fürdőhőmérséklet 130—150°). A sötét színű reakcióelegyet lehűtjük és rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson (50—12 Torr) bepároljuk. A visszalő maradt olajat golyós csőben 0,01 Torr nyomáson és 180-—220°-os légfürdőn desztilláljuk. A desztillátumot 60 ml éterrel felvesszük és az éteres oldatot 30 ml jéghideg 2 n sósavval extraháljuk. A vizes-sósavas kivonatot ezután 15 telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal (kb. 20—30 ml) meglúgosítjuk és két ízben, alkalmanként 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett történő szárítás után bepároljuk. 20 A kezdetben olaj formájában visszamaradó bázisos reakciótermék kristályosodik. Ezt 30 ml éterben oldjuk és az oldatot 4 ml 2,8 n éteres hidrogénklorid-oldattal semlegesítjük. Az így kapott, [p-(;l-pirril)--fenil]-eoetsav-2^(drmetilami-2J5 no)~etilészter-hidrokloridból álló kristályos csapadékot lesz'ívatjuk és izopropanol-métanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott kristályok 159—161°-on olvadnak. 0 A kiindulási anyagiként - szükséges '(p-amihofenil)-ecetsav-2-i(dimetilamino)-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) 10,2 g (p-aminofenil)-ecetsav-etilésztert [E. Ferber és társai, Ber. 72, 839 (193Q)], 50 ml 2-(dimetilamino)-etanoit, melyben 50 mg nátriumot oldottunk és 125 ml toluolt 20 órán át visszafolyatás közben forralunk egy 20 cm hosszú Vigreux-kolonnát alkalmazva, úgy, hogy a hőmérséklet 50—90° a kolonna felső végén, és így a felszabadult etanolt azeotrop elegy formájában ledesztilláljuk. A reakcióelegyet ezután 50—12 Torr nyomáson bepároljuk és, a maradékot a benne levő nátriumalkoholátnak 0,8 ml 2,8 n éteres hídrogénklorid-oldattal tör-45 ténő semlegesítése után golyós csőben 210— 230°-os fürdőn 0,1 Torr nyomás alatt desztilláljuk, így színtelen olaj formájában (p-amihofenil)-ecetsav^2-(dimetilamino)-etilésztert kapunk. 50 A fenti példával analóg módon 9,1 g (p-aminofenil)-ecetsav-2-(dietilamino)-etilésztert alkalmazva (Pyman, J. Chem. Soc. 111, 170) kapjuk a [p-.(l-pirril)-fenil]-ecetsav-2^(dietilamino)-etil~ észtert, valamint ennek hidroklorid-sóját, melynek olvadáspontja 123—125° (etilacetát-etanol elegyből). 2. példa: 60 0,20 g nátriumot feloldunk 150 ml 2-(dimetilamino)-etanolban és 24,0 g [p-<(l-pirril)-feml]-ecetsav-etilésztérnek 150 ml toluollal készült oldatával egy 20 cm hosszú Vigreux-kolonnát 6= alkalmazva részleges visszafolyatás közben for-5
