158570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített fenilecetsav-észterek előállítására
7 158570 ezüsté vagy higany-sóival, pl. valamilyen szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, dimetilformamidban, izopropanolban vagy n-butanolban valósítjuk meg, mérsékelten falemelt hőmérséklettől a közeg forráspontjáig. terjedő hőmérsékleten. A fémsóknak a reakció előtt történő előállítása helyett ezeket in situ is képezhetjük oly módon, hogy pl. a reakcióképes észtert a szabad karbonsavval valamilyen fémiont leadó anyag, mint pl. káliumkarbonát jelenlétében, valamely előbb említett oldószerben melegítjük. A férn-iont leadó anyagból megfelelő felesleget használva az V. általános képletű bázikus alkohol reakcióképes észtere helyett ennek valamilyen savas addíciós sóját alkalmazhatjuk, pl. egy rövidszénláncú dialkilamino^alkilklorid-ihidrokloridót. A találmány szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket ezt követően. — kívánt esetben — a szokásos módszerekkel szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká alakíthatjuk át. Például valamely I. általános képletű vegyületnek valamilyen szerves oldószerrel, így dietiléterrel, toluollal vagy etanollal készített oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy ennek oldatával elegyítjük, és a kivált sót közvetlenül, vagy pedig egy másik szerves oldószer (mint pl. metanolhoz dietiléter) hozzáadása után elkülönítjük. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való felhasználásra a szabad bázisok helyett előnyösen azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savas addíciós sóit alkalmazhatjuk, vagyis olyan savakkal képezett sókat, melyek anionjai a szóbajölhető adagolás mellett saját farmakológiai hatással nem rendelkeznek, vagy kívánt farmakológiai hatásuk van. Előnyös továbbá, ha a hatóanyagként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. a következő savakat használhatjuk: sósav, hidrogéríbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, /J-ttüdroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav, embonsav, vagy 1,5-naf talindiszulfonsav, Az előbbiekben már megadott indikációs területen alkalmazható gyógyszerkészítmények legalább egyféle I. általános képletű új vegyületet és/vagy annak valamilyen szervetlen vagy szerves savval képezett gyógyszerészeti szempontból elfogadható addíciós sóját tartalmazzák, valamilyen inert hordozóanyaggal és kívánt esetben további hozzátétanyagokkal kombinálva. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen adagolási egységekből állnak, ezek perorális, rektális vagy parenterális felhasználásra 50—3000 mg hatóanyagot, — vagyis valamilyen I. általános képletű vegyületet, vagy ennek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható savas addíciós sóját — tartalmaznak felnőtt betegek számára, vagy megfelelően csökkentett adagot gyermekek számára. A perorális vagy rektális alkalmazásra szolgáló megfelelő 5 adagolási egységek, így pl. drazsék, tabletták, kapszulák, illetve kúpok előnyösen 10—500 mgot tartalmaznak valamely I. általános képletű szabad bázisból, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából. Az említett 10 adagolási egységekben a hatóanyag mennyisége előnyösen 5—90%. A tabletták vagy drazsémagok előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, így tejcukorral, répacukorral, szorbittal vagy mannit-15 tal; keményítöféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, nagy diszperzitású sziliciumdioxiddal, továbbá laminária porral vagy citrusvelő porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal 20 kombináljuk, kívánt esetben csúsztatószerekel, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy polietilénglikolokat adunk hozzá és tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat pl. olyan tömény cukoroldattal vonjuk be, amely 25 még pl. arahgumit, talkumot és'vagy titándioxidot tartalmaz, vagy bevonhatjuk azokat valamilyen illékony szerves oldószerben vagy ok dószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk, pl. a« a különböző hatóanyagmennyiség megjelölésére. További per orális adagolási egységek a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a lágy zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítóból, mint pl- glicerinből. Az előbbiek 35 a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, adott esetben hígítószerekkel, így kukoricakeményítővel, csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátrium-40 metabiszulfittal (Na 2 S 2 05) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, mimellett ezekhez d, ugyancsak hozzáadhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységként például a kúpok jönnek tekintetbe, melyek valamely I. általános képletű vegyületnek, vagy alkalmas sójának, valamilyen kúp-50 alapanyaggal pl. természetes vagy szintetikus trigliceriddel való kombinációjából állnak. Szóba jöhetnek még a zselatinból készült végtoélkapszulák is, amelyek a hatóanyagot polietilénglibolokkal kombinálva tartalmazzák. 55 A parenterális, különösen intramuszkuláris, továbbá intravénás alkalmazásra szolgáló ampullák előnyösen 10—2Ü0 mg-ot tartalmaznak valamely I. általános képletű vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható, vízben oldható «avas addíciós sójából. A hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,5 és 10% között van, és az injekciós oldatokhoz szükséges esetben megfelelő stábilizálószereket és/vagy pufferanyago-65 kat is adhatunk. 4
