158552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid-sorbaq tartozó 16-a-khidroxi-szteroidok előállítására

158552 3 4 -szteroidot jól oldja, és vízzel jól elegyedik. Így e oélra dimetilformaimidot, dimetíilszulfoxidot, piridint, acetonitrilt, dioxánt, stb alkalmazhatunk. A víz és a szerves oldószer aránya az öldószerelegyiben tág határok" közt változhat, így előnyösen használható pld. a 40%-os vizes dimetilformarnid: A reakciót célszerűen úgy valósítjuk meg, hogy a 16/J-lhidroxi-szteroid szerves oldószerben készült oldatához magas hőmérsékleten valamilyen erős bázis vizes oldatát, előnyösen 0,1 m KOH-dldatot vagy egy erősen bázilkus ioncserélő műgyantát lehetőleg gyorsan hozzáadunk, és a reakciót 5—10 perc után gyors lehűtéssel félbeszakítjuk. A reakciót 60—400 C°, előnyösen 70—85 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ha a reakciónál alacsony hőmérsékletet alkalmazunk, akkor a kapott lßa-hidroxi-szteroid általában a kiindulási anyaggal van szennyezve, míg magasabb hőmérsékleten tisztán állítható elő, azonban a termelés valamivel csökken. A találmány szerinti eljárás segítségével jó termeléssel, és reprodukálhatóan állíthatunk élő kardenoldsorba tartozó 16aHhidroxi-szteroidokat. A találmány szerinti eljárásnál ugyanis a. vizes-szerves oldószerelegy és az erős bázis alkalmazása következtéiben olyan végterméket kapunk, mely a nemkívánatos és nehezen elválasztható kiindulási termékből nem tartalmaz lényeges mennyiséget. A találmány szerinti eljárással előállítható 16a~<hidroxikardenolidok a természetes eredetű 16/3-izom érékhez hasonlóan a szívizomzatnak a kardénolid-típusú, szívreható vegyületek receptorenzimáként működő Na és K adenozintrifoszfolhidrölázának specifikus gátlói és mint1 ilyen anyagok, szívelégtelenségek gyógyászati kezelésére alkalmasak. [K. Repke és H. J. Portius: Experientia 19, 452 (1963).] A természetes izomerekkel szemben azonban a 16a-hidroxi-kardenolidok a következő előnnyel rendelkeznek: vízben és sok, vízzel elegyedő oldószerben oldódnak, úgy, hogy a vegyületékből könnyen állíthatunk elő embereknél orális és intravénás adagolás céljaira szánt oldatot. A viszonylag jó vízölidhatóság következtében a ISanhidroxi-kardenoli'dok, így a lß-Jepi^gitoxin gyorsan reszorbeálódnak a béltraktusból. (K. Rapfce, R, Megges és C. Lindig: MeJicamentum 1967, 33.) A szóbanforgó vegyületek nagy polaritása miatt — amely a példákban megadott kromatográfiás elválasztást is lehetővé teszi — a lßcHhidroxikardenöliidok gyorsabban kiválasztódnak a szervezetiből, s így a szer adagolása pontosabb lehet. A találmány lényegét az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa: 1 g nyers gitoxin 100 ml diimetilformamidban lévő oldatát 75 C°-on 50 ml 0,5 n vizes KOH-oldattal és 100 ml vízzel elegyítjük, és 10 percig 75 C°-on állni hagyjuk. Lehűtés után az elegyet klonofonmimial extraháljuk, majd a szerves fázist sósavval és káliumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, végül vízzel semlegesre mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot 10 ml 5% etanolt tartalmíazó kloroformban oldjuk, és 50 g Kieseigeit tartalmazó oszlopon krómatografáljuk. Az oszlopot 20 ml-es részletekben kloroform-etanol (95 : 5) eleggyel eluálva a vegyes frakciók mellett 461 mg tiszta lßa-gitoxint kapunk. (42—.87. frakciók.) A terméket kloroformból átkristályosítva az anyag olvadáspontja 278—79 C° között van. Az anyagot papírkromatográfiásan futtatva a gitoxinra vonatkoztatott relatív vándorlási sebesség (Gitoxin 1,00) kloroform-di-n-propiléter-fonmamid rendszerben 0,39 (Rgitoxin 0,39). 2. példa: 50 rag penta-acetil-gitoxin 5 ml piridinben lévő oldatát 80 C°-on 50 ml 0,5 n káliumhidroxid és 15 ml víz elegyével keverjük össze, majd 5 percig 80 C°-on állni hagyjuk. Az oldatot az 1. példában ismertetett módon feldolgozva hasonló termeléssel kapunk 16a-gitoxint. 3. példa: A 2. példa szerinti eljárás során piridin helyett dioxánt alkalmazunk. Ebben az esetben is az ismertetetthez hasonló termeléssel kapunk 16cc-gitoxint. 4. példa: Az 1. példában ismertetett módon diginatinból l'6a-diginatint állítunk elő. Az anyagot papídkromiatogiráfiásan vizsgálva a diginiatinra vonatkoztatott relatív vándorlási sebesség (Diginatin 1,00) fclorofonm-tetíalhidrioifurán-formamid rendszerben 0,62 (Rdiginafin 0,62). 5. példa: Az 1. példában ismertetett módon oleandrinból dezaeetilnlSa-oleandrint állítunk élő. Az anyagot papírkromatográfiásan Vizsgálva a dezaeetil-oleandrinra vonatkoztatott relatív vándorlási sebesség (dezacetil-oleandrin 1,00) kloroform-di-nnpropiléter (3 :1) formamid rendszerben 0,67 (Rdezaceiit-oleandrin 0,67). Az 1—3. és 5. példában előállított vegyületek hidro'lizisénél olyan aglikont kapunk, melyet a fent megadott oldószerrendszerefcben papírkromatograifálva az. autentikus 16a-hidroxi-gitoxigeninnel (16-epi-gitoxigeninnél) találtunk azonosnak. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6f) 2