158511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-hidroxi- és 17-aciloxi-6beta,7beta -epoxi-1alfa,2alfa-metilén-4-pregnén- 3,20-dion-származékok előállítására
158511 A gesztagén hatást a szokásos módon Clauberg-próhával vizsgáltuk. Küszöbértékként azt az összdózist határoztuk meg, amely 3 nyúl közül legalább kettőnél az endometrium transzformációs átalakulását idézi eilő. Az ovuláció-gátlást tubus-szemrevételezés alapján vizsgáltuk meg. Az antiandrogen mellékhatás meghatározása céljából kasztrált hírnipatkányoknak 7 napon keresztüli szájon át :(p. o.) adtuk a vizsgálati anyagot. Ugyanezen idő alatt az állatok naponta 0,1 mg tesztoszteron-propionátot kaptak bőr alá befecskendezve. A nyolcadik napon az állatokat megöltük és meghatároztuk a neimi mirigyek súlyát. Megállapítottuk az ondóhólyag (Oh.) és a prosztata (Pr.) növekedésének a vizsgálati anyag által előidézett gátlását százalékban. A találmány szerinti hatóanyagok fő alkalmazási területe az alábbi nőgyógyászati zavarok kezelésével kapcsolatos: primer amennorihöia és hosszú időtartamú szekunder amenorrhöa, a sárgatest nem kielégítő működése által kiváltott menstruációs zavarok, méhnyálkahártya-gyulladás, satnya méhfejlődés, előmensteuácdós panaszrik és emlőbetegség. Az adagolás a betegség súlyosságának fokától függően történik. Általában naponta ,5 mg és '100 mg közötti dózisokat alkalmazhatunk. A gyágyszer-fcészítimények előállítása a szokásos módon történik, vagyis a hatóanyagokat önmagukban vagy egyéb hasonló hatású készítményekkel együtt, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal, hordozó-, kötő-, ízesítő-, felületaktív- stb. anyagokkal együtt gyógyszerré kiszereljük. Orális felhasználás céljára főleg tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok jönnek számításba. A találmány értelmében úgy állítunk elő I általános képletű — ahol R hidrogénatomot vagy acil-csopartot jelent — 17-hidroxi- és 17^aciloxi-6/?,7:/?^epoxi-l!a,2)a-metilén-4^pregnén-3,i20--dion-származétodkat, hogy a II általános képletű 6:/Miidroxi-, üli. 6^-aoiloxi-7!oc-hialogénszteroidokat — amely képletben R hidrogénatomot vagy adl-csoportot, X klór- vagy brómatomot, és Ac acil-csoportot jelent —r a reakciókomponensekkel szemben közömbös oldószerben bázisokkal reagáltatunk, és adott esetben a szabad 17-hidroxi-csoportot észterezzük. Inert oldószerként előnyösen vízzel elegyíthető oldószerek, így metanol, etanol, aceton, tetrahidroffurán, dimetilszulfoxid, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyei, így etanol és aceton 'elegye használhatók. A találmány szerinti oxirán-gyűrűzárás céljára bázisokként például alkálifémkarbonátok és -Jhidrogénkarlbbnátdk, így káliumkarbonót és nátr iumhidr ogénkarbonát, alkálifémhi droxidok, így kálium- és nátriiMnhidroxid, allkálifémalkoholátok, így kálium-terc.foutilát és hasonló vegyületek jöhetnek számításba. 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 65 A felhasznált bázis erősségétől és a reakció hőmérsékletétőll függően többé-kevésbé hagy mennyiségben kapunk elszappanosítási terméket. A reakciókörülmények megfelelő megválasztása által szabad vagy észterezett lla-hiároxi-vegyületefchez juthatunk. így káliumkarbonáttal etanolban és acetonban szobahőmérsékleten a 6^,7í^epoxid keletkezik, 17a-helyzetben változatlan aciloxincsoporttal. Azonos reakciókörülmények között melegen kb. 20 óra reakcióidő után olyan epoxid képződik, amelynek 17-áciloxi-csoportja messzemenően el van szappanosítva. Káliumhidroxiddal mint bázissal szobahőmérsékleten már rövid reakcióidő után a 6i/?,7ß-epoxid képződik szabad 17ta-hidroxil-csoporttal. A 17űJhidroxi! l-csoport . adott esetben utólag végzett észferezése, ill. újraacilálása célszerűen reakcióképes savszármazékkal végezhető, bázisos reagensek jelenlétében. Külön megemlítjük a savanhidriddel, ill. savhalbgeniddel piridin jelenlétében melegen végzett átalakítást. A kiindulási anyagként szolgáló, az irodalomban mostanáig nem ismertetett 6;/?-hidroxi-, ill. 6/?-aciloxi-7ia-ihalogén-szteríoidokat a megfelelő zlMelítetlenségű szteroidokból lelhet előállítani. Ilyen módon kapjuk például a 17-aciloxi-l!a,2ía^metilén-4,6-pragnadién^3,'20-dionból N-bróm-, ill. N-klór-szukcinimiddel és vízzel perklórsavas dioxán jelenlétében az alábbi Gß-hidroxi-7a-halogén-szteraidok!at: 7«-bró;m-'6!/?-4hidroxr4 7acetoxi-l a,2iet-metilén-4-pregnén-3,20-dion; op.: 185—185,5 C°; 7«-bróm-6:/?-hidroxi-l 7 -Jhexanoiloxi~l a,2a-metilén-4-pregnén-3,20-dion; olajként; 7a, -klór-6^-hidroxi-l 7-acetoxi-l a,2ia-metilén-4--pregnén-3,20-dion; op.: 239—239,5 C. 17-acetoxi-la,.2ia-metilén-4,6-pregn:adién-3,i20--dionból N-bróm-, ill. iN-klór-szukcinimiddel és a megfelelő karbonsavval pl. az alábbi vegyületek képződnék sósavval telített tetrahidrofuránban: ecetsavval:. 7e-bróm-6/?yl 7~diacetoxi-1 a:,2cr-m etilé n.-4--pregnén-3.20-dion; op.: 194—195 C°; 7«-kiÓT-ai ő,17-diacetioxi-l:a,2a-imetiilén-4--pregnén-3,20-dion; op.: 237—238 Cc ; hangyasavval: 7a-bróm-6/?-hidiroxi-17acetoxi-la,2a-metiMn-4-pregnén-3,20-dion; op.: 217—218,5 C"; 7ff-iklór-6/J-j formiloxi-17-acetoxi-lö,2!a-i metilén-4-pregnén-3,20-dion; op.: ,247—248 C°. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 2
