158438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepinszármazékok előállítására
9 158438 10 terjedelmét bármilyen értelemben is korlátoznák. A hőmérsékleti adatok Celsius fokokban vannak megadva. 1. példa: sa) 24 g nyers 10Hklór-<tieno[3,2-b] [l,5]benzotiazepint 20 ml abszolút benzollal felvesszük és hozzácsepegtetjüik 30,0 g (0,3 mól) 1-metil-piperazíinnak 40 ml abszolút benzollal készült oldatához. A rieakicióelegyet 16 órán át visszafolyatás köziben forraljuk, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük és 10 ml tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és három ízben, alkalmanként 100 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas^vizes kivonatot tömény ammónia-oldattal meglúgosítj'uk; Ekkor kicsapódik a sziabad nyers bázis, ezt metilénkloriddal felveszszük, ia metilénikloridos oldatot magnéziumsziulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés éter-petrolétar elegyből átkristályosítva tiszta 10-(4-metil-l-piperazinil)tiienö[;3,2-fb][!l,5]benzotiazepint kapunk, melynek olvadáspontja 138—140°. A kapott bázisból 10,0 g-ot (0,032 mól) 20 ml metiletilketonban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,05 g (0,032 mól) metánszulfonsavat 20 ml éteriben oldva. A metánszulfönát kicsapódik, ezt éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, ami után annak olvadáspontja 223—225°. A 10-klór-itienoí[3,2-íb][l,5]benzotiazepin kiin-. duMsi anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 166 g (1,2 mól) káliumfearfoonátot felszuszpendálunk 600 ml N,N-dimetilfor;mamidban és 20—50°-on hozzácsepegtétünk 125,5 g (1 mól) 2-amino-tiof enolt. A szuszpenzióhoz ezután hozzáadunk még 163 g (1 mól) 3-ibróm-tiofént, 15 g rézport és 1,0 g réz-(I)-oxidot, a keveréket 20 órán át 140°-ra melegítjük, majd 1,5 liter jeges vízre öntjük. A kapott keverékhez keverés köziben hozzáadunk 10 ml tömény nátriumhidroxid-oldatot, 200 g nátriumkloridot, 400 ml étert és 200 ml metilénkloridot, majd a szuszpenziót aktív- szénen keresztül (pl. Celit N° 545, a Johns Manville International Corp., New York márkaneve) szűrjük. A szűredék szerves fázisát elválasztjuk, a vizes fázist három ízben éter-metilénklorid (2 : 1) eleggyel extraháljuík és a szerves kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokát magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. A kapott o-(3-tieniltio)-anilin 0,01 Torr nyomáson 130—140° között forr, nD20 ° = 1,6793. c) 1 liter abszolút toluolba 0—5°-on keverés köziben 15 percig faszgént vezetünk, majd a foszgén bevezetést folytatva 45 perc alatt 0°-on hozzácsepegtétünk 207 g (1 mól) o-(3-tieniltio)-anilint, és ezt követően a reakcióelegyet 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük fel. Ezt a hőmérsékletet 30 percig tartjuk, majd a szuszpenziót 1 óra alatt a forráspontra melegítjük. Amint a raakcióelegy sárga színnel tiszta oldatba megy át, megszakítjuk a foszgén bevezetését, az oldatot további 1 óra hosszat visszafolyatés közben, forraljuk, majd a foszgén feleslegét száraz nitrogénáraniimal kiűzzük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. Az o-(3-tieniltio)Hfenilizocianát 0,01 Torr nyomáson 120—130° közlött forr, nD20 ° = = 1,6511. d) 23,4 g (0,175 mól) finoman porított alumíniúmkloridot 100 ml 1,1,2,2-tetraklóretáriban szuszpendálunk. Ebbe a szuszpenzióba 15 perc leforgása alatt keverés közben —10°-on becsepegtetünk 37,0 g (0,159 mól) o-(3-tieniltio)-fenilizocianátot 50 ml 1,1,2,2-tetraklóretánlban oldva. A reakcióelegyet 1 órán át —10°-on keverjük, majd 16 órán keresztül 0°-on tovább keverjük és végül 200 ml jeges víz és 5 ml 2 n sósav elegyére öntjük. A reakcióelegyből az 1,1,2,2-tetraklóretánt vízgőzdesz'tillációval eltávolítjuk. A nyers termék megszilárdul a maradékban; ezt leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, 100 ml acetonban szuszpendáljuk és leszívatjuk. A nyers terméket N,N-dimetilfoírmamidból átkiristályosítjuk, ami után tiszta tieno[3,2-b][l,5]benzotiazepin-10'(9H)-ont kapunk 255—257° olvadásponttal. e) A d) szerint kapott laktámból 16,3 g-ot (0,07 mól) 200 ml kloroformban felszuszpendálunk. Ebben a szuszpenzióba 20—30°-on keverés és nitrogén bevezetése közben részietekben beadagolunk 29,1 g (0,14 mól) foszforpentakloridot. A reaikcióelegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuik. A maradékot kloroformmal felvesszük, a kloroformos oldatot 200 ml jeges vízre öntjük és alapos összerázás után a szerves fázist elválasztjuk. Ezt magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A 10-klór-tienoi[:3,2-b] [íl,:5]-benzotiazepin maradékot nyers termék formájában használjuk fel. 2. példa: Az 1. példa a) pontjával analóg módon 10--klór-tieno[3,2-fo] [l,5]benzotiazepinlből kiindulva a következő végtermékeket kapjuk: a) Piperazin-l-etanoUal a 4-(tienof3,2-b] [1,5]benzotiazepin-10-il)-piperazin-l-etanol-dihidro-Moridot, amely 80%-os etanol-etilacetátból kristályosítva 243—245°-on olvad; b) 1,3-dimetil-piperazinnal a 168—170° olvadáspontú 10-(2,4-diimetil-l-piperazinil)-tieno[i 3,2--b] [l,5]benzotiazepint, melyet dihidrokloriddá (op. 234—238°) alakítunk át; c) l-metil-hexahidro-líH-l,4-diazepinnel a 85— 87°-on olvadó 10-(4-metil-hexaihidro-lH-l,4-diazepin-l-il)-tieno{3,2-b] [l,5]benzotiazepint, en-65 nek dihidrokloridja 210—212°-on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
