158438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepinszármazékok előállítására
158438 11 12 d) Ugyancsak az 1. példa a) pontjával analóg módon 20 g (0,05 mól) 7,10-difclór-tieno[3^2-tb][l,.5]benzotiaze)pin 50 ml abszolút benzollal készült oldatából 20 g (0,2 mól) N-metilpiperazin 30 ml abszolút benzolos oldatával egy reakcióelegyet kapunk, amelyet 16 órán keresztül viísszafoiyatás közben forralunk, majd 200 ml jeges vízibe öntjük, 10 ml tömény ammónia-oldattal és 200 ml éter-metuénklarid (2 : 1) eleggyel elegyítjük. A szerves fázist elkülönítjiük, vízzel közel' semlegesre mossuk és ezt követően 1 n sósavval kivonatoljuk. A savas-vizes oldatot tömény nátriumhidroxid-oldattal lalkmuszra nézve .meglúgosítjuk és metilénkllariddal kivonatoljuk. A metilen'kloridos kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. . A kapott olajos maradékot benzollal felveszszük, 30 g sziliikagélt tartalmazó oszlopra felvisszük és benzol^aceton (90 : 10) eleggyel eluáljulk. Az eluált terméket éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. A tiszta 7-iklór-:l'0H[4-metil-l-piperazinil]-tien.o [; 3,2-b][l,5]ibenzotiazepin 140—142°-on olvad. ^A tiszta bázist etilacetáttal felvesszük és éteres sósavval diMdrokloriddá alakítjuk át, op. 198—200°. e) A 2. példa d) pontjával analóg módon a nyers 7,10^diklór-tieno[i3,2-b][ly 5]lbenzotiazepmből és piperaziinHl-etanolból kapjuk a 7-klór-4--:(tieno|[3,:2Hb][ll,i5]íbenzotiazepin-10-il)-piperaziiin-1-etanolt, melynek olvadáspontja 130—132°. A dihidrolkloirid 247°-on olvad. A kiindulási anyagként szükséges 7,10^diklór-Htiena[3,2-(b][l,5]ibenzotiaizepint a következőképpen állítottuk elő: I. 2-[3-tieniltio] -5-klór^anilin. 96 g (0,6 mól) 2-amino-44dór-tiofenolt feloldunk 200 ml DMF-ben (dimetilformamid) és hozzácsepegtetünfe 15 pere alatt 110 g (0,8 mól) káliuimkarbonátot 600 ml DMF-ben szuszpendálva. A reakcióelegyet 120°-ra melegítjük, és 'egymásután 98,7 g (0,6 mól) 3-lbrómtiofént, 9 g rézport és 0,6 g iréz-f(I)^oxidöt adunk hozzá. A hozzáadagolás befejezése után a lombik tartalmát 140—145°-ra melegítjük és 20 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után 200 ml vizet és 10 ml tömény nátriumhidiroxid-dldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet Celit (már említett márkanév) aktívszénen keresztül szűrjük és a szűrési maradékot alkohollal kimossuk. Az egyesített szűredékeket rotációs bepárlóban kb. 250 ml térfogatra betöiményítjük és a kapott maradékot 500 ml éterrel és 500 ml vízzel elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk, három ízben, alkalmaink ént 100 ml éterrel kivonatolj uik és az éteres fázisokat vízzel mossuk. Az egyesített éteres. oldatokat . magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. A kapott 2*-[3-5 -tieniltiopS-klóranilin 165—r70°-on forr (p = = 0,01 Hgmm) -n22 D = 1,6807. II. 2-i[3-tieniltio] -5-klór-if enilizocianát 800 ml abszolút toluolt keverővel ellátott lombikban konyhasójég hűtőfürdővel 0— —5°ra lehűtünk és 15 percig nedves foszgént vezetünk bele. Ezt követően hozzácsepegtetünk 125 g (0,514 mól) 2-[3-tieniltio]-5-klór^anilint 200 ml abszolút toluólban oldva 1 óra leforgása alatt folyamatos foszgénibevezetés közben. A kapott elegyből a tetraklóretánt vízgőzzel ledesztilláljuk és a megszilárduló terméket leszűrjük. A szűrési maradékot vízzel semlegesre mossuk, jól leszívatjuk és 500 ml acetonnal felkeverjük. A kapott szuszpenziót újból leszűrjük, a szűrési maradékot éterrel kimossuk éis vákuumban szárítjuk. A tiszta 7-Mór-tieno[3,2--b] [1,5] benzotiazepin-(9H)-l 0-on 290—J 292°-.on olvad DMF-éter elegyből átkristályosítva. IV. 7,10-diklór-tieno[3,2-ib][il,5]benzotiazepin 26,7 g (0,1 mól) porított és szitált 7-klórf,n -tieno[3,2-b]í[ ; l,5]benzotiazepm-(9H)-10-ant felszuszpendálunk 300 ml kloroformban és szobahőmérsékleten részletékiben 41,6 g (0,2 mól) foszforpentákloridot adagolunk hozzá nitrogén bevezetése közben. A reakcióelegyet egy órán 55 át 35—40°-on tartjuk és a kapott sötét-barnás-15 20 25 30 35 40 45 50 A beadagolás befejezése után a szuszpenziót 20 lassan szobahőmérsékletre, majd a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, Amint tiszta sárga oldatot kapunk, a foszgén bevezetését megszakítjuk, a lombik tartalmát további 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és 25 ezt követően a foszgén feleslegét nitrogénnel kifutva tjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradélkot nagy vákuumban desztilláljuk. A kapott olajos 2-[3-tieniltio]-5-klórfenil-30 -izooianát forráspontja 135—140° (p = 0,01 Hgmm), n20 D =1,6984. III. 7-klór-tienar3,'2Hb].[l,)5]benzotiazepin^(9H)-10-on 35 70,5 g (0,52 mól) finoman porított alumíniumtrikloridot 500 ml 1,1,2,2-tetraklóretanban szuszpendálunk és lehűtjük —lO^-ra. Ezt követően hozzácsepegtetjük —10°-on 30 perc le-40 forgása alatt 188 g (0,48 mól) 2-[3-tieniltio]-5--klór-feinilizooianát 200 ml 1,1,2,2-tetraklóretánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —10°-on, majd 16 órán át 0°-on keverjük és ezt követően 5 ml tömény sósavat tartalmazó 45 1 liter jeges vízre öntjük. 6
