158438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepinszármazékok előállítására
7 158438 8 kősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. Az új hatóanyagokat — ahogy azt az előbbiekben már említettük — például perorálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. A napi adag a szabad bázisokból vagy azok gyógyszerészetileg elviselhető sóiból melegvérűek számára 0,5—10 mg/kg, teszt és alkalmazásmód szerint. A perorális alkalmazásra készült gyógyszeradagolási egységformák hatóanyagként előnyösen 1—90%-nyi mennyiségben tartalmaznak valamilyen I. általános képletű vegyületet, vagy annak valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját. Ezek előállítása oéljából a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így tejcukornál, répacukorral, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeiményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral, vagy citrusvelőporral; cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, és adott esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadása után tablettáikat vagy drazsómagdkat készítünk. Az utóbbiakat például tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy bevonhatjuk a drazsémagokat valamilyen könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölésére. További orális gyógyszeradagolási egységként alkalmasak a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a lágy zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítóból mint pl. glicerinből készítve. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, pl. töltőanyagokkal, így kukoricakeményítővel és/vagy csúsztatószerefcbel, így talkumimal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint pl. nátriummetabiiszulfittal (IXI^S'ÍOH) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így folyékony polietilénglikolokfoan oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazásra gyógyszeradagolási egységként például a kúpok vagy a zselatin végbélkapszulák jönnek tekintetbe. A kúpok a hatóanyagnak vagy megfelelő sójának valamilyen zsíralapanyaggal készült kombinációjából állnak, míg a zselatin vógbélkapszulák a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját polietilénglikolókfcal kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra szolgáló száraz ampullák előnyösen a hatóanyagnak valamilyen víziben oldható sóját tartalmazzák, előnyösen megfejelő stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal, valamint töltőanyagoikfcal együtt, ezek a felihasználásra kerülő oldószerben oldhatók és az előállítani kívánt oldat izotónikussá tételére megfelelők. A parenterális, különösen intramuszkuláris 5 alkalmazásra szolgáló ampullák előnyösen 0,5— 5% koncentrációjú vizes oldat formájában a hatóanyagnak valamilyen víziben oldható sóját tartalmazzák, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferianyagokkai együtt. 10 A következő előiratok a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák: a) 250 g 10-(4^metil-l-piperazinil)-tieno[3,2--b]i[l,5]ibenzotiaizepin-diihidrokloridot összekeverünk 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgo-15 Tlyakeményítőyel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk." Szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumisztearátot és 32 g kolloid szi-20 liciumdioxidot, majd a keverékből 10 000 tablettát préselünk. Ezek egyenként 100 mg súlyúak és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tablettákat kívánt esetben, a finomabb adagolás megkönnyítése oéljából, osztó rovátkáikkal lát-2g hatjuk el. b 250 g 4-(tieno[3,2-b][l,5]benzotiiazepin-10--il)-piperazin-l-etandl-dihidrokloridból, 175,90 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, melyhez szárítás o<, után hozzákeverünk 56,60 g kolloid sziliciumdioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot, majd a keverékből 1:0000 drazsé^magot sajtolunk. Ezeket 502,28 g kristályos szaooharózból, 6 g sel.,- lakból, 10 g airabgumiból, 0,22 g színezékanyagból és 1,5 g titándioxidból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és azok 25 mg hatóanyagot tartalmaznák. 4Q c) Kúpok előállítása oéljából 10,0 g 10-(l-piperazinil)-tieno[3,2Hb]i[:l,5]benzotiazepinből és 163,5 g Adeps solidus-ból kúpmasszát készítünk és abból 100 d)b kúpot öntünk. A kúpok egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 45 d) Száraz ampullákat a következőképpen állíthatunk elő: 25 g csíra- és szálmentes 10-(4-metil-l-piperazinil)-tieno[3,2-b]i[íl,5]! benzoti!azepin-dihidro-50 kloridot aszeptikus körülmények között összekeverünk 12 g ugyancsak csíra- és szálmentes nátriumkloriddal. Ebből a keverékből 1000 db sterilizált injekciós üveged énykébe üvegenként 37 mg-ot betoltunk a mikrobás fertőzés elke-55 rülése mellett, majd azokat sterilizált dugóval vagy sapkával elzárjuk. 25 mg hatóanyagot tartalmazó injiciálható oldat előállítása céljából az injekciós üvegedénykéibe 2 ml steril desztillált vizet fecskendezünk és az anyag feloldó-60 dásáig rázogatjuk. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termiékek elő-65 állítását, anélkül azonban, hogy a találmány 4
