158438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepinszármazékok előállítására

5 158438 6 tagként, példának okáért formaldehiddel, acetaldehiddel, propionaldéhiddel, bütiraldehiddel, izobutiraldehiddel, aeetonnal vagy butanonnal melegíthetjük valamilyen oldószerben, így pl. rövidszénlánoú alkanolban, ós a reakcióelegyet 5 ezt követően hidrogénnel redukáljuk valamilyen alkalmas hordozóra lecsapott szulfidált nemesfémkatalizátor jelenlétében. Katalizátorként például szullfiáált palládiumot vagy platinát szénen, míg oldószerként metanolt vagy .„ etanolt használhatunk. A katalizátorral aktivált hidrogén helyett azonban más redukálószereket, pl. hangyasavat is alkalmazhatunk a reduktív alkilezéslhez. Az eljárásnak ezen változata értelmében a nevezett I. általános kép- ,_ letú vegyületeket hangyasawal és egy rövidszénláncú alifás aldehiddel melegítjük, előnyös módon oldószer nélkül. A találmány szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben a Z helyettesítő hidrogénatom, átalakíthatjuk továbbá Z helyén rövidszénláncú hidroxialkilcsoportot tartalmazó I. általános képletű vegyületekké. A hidroxialkil-csqport bevezetése céljából az említett kiindulási anya-' gokat előnyösen valamilyen oldószerben egy alkilénoxiddal, mint pl. etilénoxiddal vagy trimetilénoxiddal, vagy egy rövidszénláncú alkándiol reakcióképes monoészterével melegítjük. Az alkándiolok alkalmas mpnoészterei pl. a halogenidek, így a 24>róm~etanol vagy a 3--bróm-propanol, vagy a megfelelő kloridok. Oldószerként előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanolt, így pl. metanolt vagy etanolt használunlk. 1 mól rövidszénláncú alkándiol 35 reakcióképes monoészternek 1 mól fentemlített piperazin- vagy hexahidro-líH-l,4~diazepin-jszármazékkal végzett kondenzációs reakciójánál 1 mól sav hasad le. Jóllehet ez a sav megkötődik a dibáziíkus reakciótermékhez anélkül, 40 hogy ez a reafccióelegy bázikus reakcióját megszüntetné, előnyös mégis valamilyen savmegkötőszert pl. egy alkálifém-karbonátot, így nátrium- vagy káliumlkarbonátot adagolni az elegyhez. 45 A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében olyan I. általános képletű vegyületet, melynek Z helyettesítője hidrogén- „ atom, át lelhet alakítani Z helyén 3—9 szénatomos alkanoiloxialkil-csoportta'l helyettesített I. általános képletű vegyületté. Ezeket a végtermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy oly I. általános képletű vegyületeket, amelyek a piperazin- vagy a hexahidro-lH-l,4-diazepin-gyűrűben szabad iminocsqportot tartalmaznak, valamely alkanoiloxi-alkanol reakcióképes észterével reagáltatjuk. Előnyösen az alkanoiloxi-älkanolok hromidjait vagy kloridjait alkalmazzuk, ilyenek pl. az eicetsav-(2-hróm-etilészter), az e!oetsav-(!3-brám-ipropilészter), az önantsav-'(2-bróniHetilészter), valamint a megfelelő Mórvegyületek. Ezt a kondenzációt előnyös módon valamilyen oldószerben valósítjuk meg. Erre 65 a célna alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, mint pl. benzol vagy toluol, továbbá az alkanolok mint pl.. aceton vagy metiletilrketon. A kiindulási anyag 1 móljának 1 mól reakciókomponenssel végrehajtott reakciója során moláris mennyiségiben sav szabadul fel, ezt pl. valamilyen alkálifém-karbonáttal, így nátriumvagy káliumkarbonáttal, vagy valamilyen tercier szerves bázissal, mint pl. piridinnel kötjük meg. A tercier szerves bázist feleslegben alkalmazva oldószeriként is használhatjuk. Ugyanezen végtermékhez úgy is juthatunk, ha olyan I. képletű vegyületeket, melyekben a Z helyettesítő rövidszénláncú hidroxíalkil-csoportot képvisel, pl. valamely rövidszénláncú alkánsafv így pl. ecetsav, propionsav vagy vajsav anhidridjével, vagy a megfelelő savhalogeniddel melegítjük. Célszerű ennél a kondenzációnál, amely ugyancsak sav lehasadása köziben megy végbe, valamilyen savmegkötőszert, pl. egy tercier szerves bázist, így piridint hozzáadni. A feleslegben levő tercier szerves bázis oldószerként is felhasználható. Oldószerként még halogénezett szénhidrogéneket, pl. kloroformot is alkalmazhatunk. . Valamely I. általános képletű és Z helyén rövidszénláncú alkanoiloxialkil-csoporttal helyettesített vegyületnek hidrolízisét a Z helyén rövidszénláncú hidroxialkilnhelyettesítőt hordozó megfelelő vegyületté valamilyen bázissal, mint pl. alkoholos alkálilúggal, így metanolos vagy etanolos nátron- vagy kálilúggal, vagy pedig valamilyen ásványi savval, pl. tömény sósavval valósíthatjuk meg. A találmány. szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben a szokásos módon alakíthatjuk át szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sókká. Így pl. valamely I. általános képletű vegyület szerves oldószerrel készült oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy annak oldatával elegyítjük. A reakció számára előnyösen olyan szerves oldószereket választunk, amelyekben a keletkező só nehezen oldódik, hogy azt szűrés útján elkülöníthessük. Ilyen oldószerek pl. a következők: metanol, aceton, metiletilketon, továbbá aceton-etanol, metanol-éter és etanol-éter elegy. Gyógyszerként történő felhasználáshoz a szabad bázisok helyett azok gyógyszerészetileg elviselhető savas addiciós sóit is alkalmazhatjuk, vagyis olyan savakkal képezett sókat, melyek anionjai a szóbajöhető adagolás mellett nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű vegyületekkel való »őképzésre pl. a következő savakat használhatjuk: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulifonsav, /?-ihidroxietánszuifonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyán-3