158430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékok előállítására

158430 teljes feloldódáséig nátriumhidragénkarbonatot adunk. A kapott oldatot 6 órán át 60 C°-on keverjük, csökkentett nyomáson íbetöményítjük, a maradékot 30 ml vízben felvesszük s híg sósavval megsavainyítjuk. Az oldat pH-ját 10%-os sósavval 4-re állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, 99%-os etanollal mossuk. 240 mg 7-amino-3-(l-metilJlH-tetrazol-<5-il-tio)-metil-cef-3^em-4--karbonsavat kapunk, op.: 1715 C°. 20 ml foszfátpuff erben (pH == 6,4) oldott 1,0 g nátrium-7^2-tieml)^acetaminoee£alosporanát és 400 mg il-ciklo:hexiPlH-tetrazol-i5-tiol elegyét 5 órán át 60 C°^0'n keverjük. A kapott olajos terméket dekantáljulk, majd etanollal kezeljük. 255 mg por alakú 7H(2-tienil)-aeetamido-3-(ljciklohexil-lH-tetrazol-5-il-tio)-<metil-cef-3-em-4-kar)bonsavat kapunk. Op.: 152—156 C° (bomlás). UV l foszfátpuffer {pH = 6,4) max 236, 270 rati (E

l cm =

340

'

163

> 2. példa; UV l foszfátpufíer (pH = 6,4) (E max ,1% 237, 270 mp = 288, H58) Jl cm K: 14%; MGK EC: 5; MGK SA: 0,5. 10 Az alábbi példákban megadott kitermelési adatok (K) %^os

, az Escherichia coli-val és Staphylococcus aureus-szal szembeni minimális gátló koncentrációik .(MGK, EC, ül. SA) pedig mcg/rnl egységeket jelentenek. j; 1, példa: 20 25 30 35 Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7-<(2-tienil)-acetamidooefalosporánsavbol és l-nj

butil-lH-tetrazol-5- ^Q -tiolból indulunk ki. 7^(2-tie,

nil)-acetamido-3^([l-n^butilHl'H-tetrazol-. -5-il-tio)-metil^cef-3-em-44karbonsavat, kapunk, op.: 140—145 C° {bomlás). 45 50 UV ÄH2

° 266 ,u max ' 10 (E

l

10/

cm=

329

) MGK (minimális gátló koncentráció) meg/ml: E. Coli 20,0, S. aur. 0,25. 4. példa: 1,0 g nátrii

um-7-i(i2-tianil)-aoetamidoeefalosporanát, 1,1 g l-p-klórfenil-ilH-tetrazol^5-tiol és 420 mg nátriumhidrogénkarbonát 20 ml Brittan—Röbinson-jpuf'ferrel !(pH = 4,51) készített oldatát 6 órán át 60 C°-on keverjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük — előzőleg a reakcióelegy pH-ját 10%-os sósavoldattal 2-re állítottuk —, vízzel és éterrel mossuk. 7-(2-tien;

il)-a>cetamido^3-^(:l-p-lklórfeniH

!

H-tetrazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. A fentiek szerint kapott vegyületet acetonban oldjuk, majd diciklohexilaminnal kezeljük. A 7-(2-tienil)-acetamido-3^(l-)p-kló,

rfenil-'lH-tetrazol-S-il-tioJ-metil^oef^-em-^-ikarlbonsav-diciklohexilaminsóját kapjuk. Op.: 176—178 C° (bomlás). . 95%-os etanol (E

l cm = 346,5); K: 47%. MGK megírni: E. Coli 2,0, S. aur. 0,25 5. példa: 140 mg 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-tiol, 102 mg nátriumlhidrogénkarbonat és 400 mg nátrium-7-•-(lH-tetrazol-l-il)-aicetamido^cefalosporanát 10 ml vízzel készített oldatát 11 órán át 60 C°-on keverjük. Az oldat pH-ját 5%^os sósavval 3-ra állítjuk, majd az oldatot éterrel kezeljük. A vizes fázisban kivált csapadékot etilacetáttal mossuk és szűréssel összegyűjtjük. A 252 mg nyersterméket vizes acetonból átkristályosítva tűs kristályok formájában 105 mg 7-(ilH-tetrazolJl-il)-aicetamido-3-i(í2-metil-l,3,4-oxadiazol-5--il-tio)-metil-cef^3-em-4-karboMsavat kapunk, op.: 205^207 C° (bomlás). Elemzés CuH^NgOgSa képletre: Számított %: C = 38,55 H = 3,22 N = 25,26 Talált %: 38,41 3,55 25,42 3. példa: 840 mg 7-)(5-metil-lH-tetrazol-il-il)-acetamidocefalosporanát, 480 mg nitrobenzoxazol-2-tiol és 200 mg rtátriumhidrogénkaiibonát 20 ml vízzel képezett oldatát 4,5 órán át 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott olajos maradékot 200 ml aeetonnal kezeljük. 900 mg por alakú nátrium-7-^(5-metil-iliH-'tetrazol-tl-il)-aoetamido-3-(5-nitrabenzoxazol^2-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karb_ oxilátot kapunk, op.: 196—202 C°. . foszfátpuffer (pH = 6,4) 1% 55 60 65 1 cm UV ATM

1"*"—" «~ "^' 263 m^ (E = 253) MGK meg/ml: E. Coli = 10,0, S. aur. = 0,1 6. példa: 988 mg 7^(4-metiM,3-oxazoP5-il)-acetamidocefalosporánsavat és 618. mg 1-fenil-lH-tetrazo-5-tiolt 562 mg nátriumhidrogénkarbonatot tartalmozó 20 ml vízben oldunk. Az oldatot 5 5