158430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
37 15843-0 38 Az oldatot 40 percig erősen kevertetjük —30 C°-on, s a kevertetés közben 510 mg 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 500 mg trietilamin 10 ml vízben és 10 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet egy órán keresztül —30 C°-on reagáltatjuk, majd további egy órán keresztül 0—-5 C%m folytatjuk a reakciót, végül az anyagot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletből az acetont ledesztilláljuk, s az oldatot éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavval 2,0-ra állítjuk be, majd 2O0 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ilyen módon 160 mg 7-(l,2,3-tiadiazol^5-il-acetamido)-3~.(5-metil-l,3,4-tiadiazol-j 2-il-tio-metil)-3-cefem-4-kar bonsavat kapunk, op.: 117—122 C° (bomlás közben). Ultraibolya spektrum: Afoszfátpuífer (pH = 6,4) 1% _ max 255 m/A 1 om ~á[il foszfátpuífer (pH = 6,4) l<>/0 J.1 cm -208 max 2,70 m/t 34. példa: _ 400 mg 7-.(ll H-tetrazol-l-il-acetamido)'-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-3-cefem-4-kar_ bonsav aceton'os oldatát 180 mg diciklohexil-amin aoetonos oldatával reagáltatjuk, s így 0,32 g kristályos diciklohexilamin-sót kapunk. Ultraibolya spektrum: . etanol max 275 m/A E1% =184 1 cm lö4 Minimális gátló koncentráció (mcg/ml): E. coli 5,0» S. aur. 1,0. 900 mg 7^(lH-tetrazol-l-il-acetamido)-3-(5-metilHljS^tiadiazol^-il-tio-metil^S-Jcefem^-karbonsav és- 400 mg dibenzilamin 10 ml metanolban és 5 ml kloroformban készült oldatát vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz acetont adva 1,1 g dibenzilamin-sót különíthetünk el, op.: 164—166 C°. (bomlás közben). Ultraibolya spektrum: ^etanol ' max 276 m/x Erím= 205 10 15 20 25 30 35 40 Minimális gátló koncentráció (mcg/ml): E coli 5,0, S. aur. 0,5. 45 50 55 60 65 36. példa: 7-(lH~tetrazol-l-il-aeetamido)-3-(5-metil-l,3,4-t i a di azol^2-al-ti o-metil)-3^cefem-4-karbo nsav-nátriumsó vizes oldatát jégszekrényben 160 mg guanil-karbamidszulfáttal reagáltatjuk. A képződött kristályokat szűréssel különítjük el, súlyúik 420 mg. A termék olvadáspontja 117—120 C° (bomlás közben). El 0/ cm = 404 ,1% J l cm Ultraibolya spektrum: .etanol max 298 m/A etanol max 223 m/A Minimális gátló koncentráció (mog/ml): E coli 5,0, S. aur. 0,5. 37. példa: 900 mg 7-(lH-tetrazoW-il-acetamido)-3-(5-Hmetil-l,!3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-3-cefem-4--karbonsav vizes oldatához hozzáadunk 470 mg N-(2,i6^dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil-dietil-amint, majd az elegyet kristályok képződéséig állni hagyjuk. A kapott 7-<ilH-tetrazol-l-il-aeetamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-3--oöfem-4-;karbonsav N-<(2,6-dimetil-tfeml)-amino-.karbonil-metil-dietil-amin-só olvadáspont] a 156—158 C° (bomlás közben). Ultraibolya spektrum: .etanol max 274 m/A E!°tn = 176 Minimális gátló koncentráció (mcg/ml): E. coli 5,0, S. aur. 0,5. 38. példa: 900 mg 7-(lH-tetrazol-l-il-acetamido)-3-(5-imetil~l,3,4-tiadiazol^2-il-tio-me: til)-3-cefem-4-karbonsav vizes oldatához hozzáadunk 120 mg kalciumkloridot, majd az elegyet kristályok képződéséig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítve 960 mg 7-(lH-tetrazol-!l-il-acetamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadia-Zol^2-il-tio-metil)-.2-'Cöfem-4-karbonsav-kalciurnsót kapunk, op.: 280 C° felett. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 3,7-diszubsztituált cefalosporm-származékok — ahol R1 jelentése R 3 ^(Alk) r létű csoport, ahol vagy R3-S-(Alk)m -kép-19
