158404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-pregnánok előállítására
158404 megfelelő N-klór-^vegyületekké (R = Cl) alakít.hatók. Ezen Mócsziánmazékok sav, pl. trifluorecetsav jelenlétében UV-fénnyel végzett besugárzásakor a 20-as és 22-es C-atomok közötti költés íelszaikadásával a piperidin-gyűrű lehasad, és (IV) képletű 20-klór-16/?-Mdroxi-pregn-4-én-3-oinoikat (R = H) kapunk. Két (20R)- és (20S)-szitereoizoimer keletkezik, melyek alumíniumoxidon végzett qszlopikno'matográfiával elválaszthatók és krisltályos formában nyerhetők. Eeetsavanhidrid/pi.ridinnel végzett acetillezéssel a megfelélő (IV) képletű 16^-acetilVieigyületek (R—aeetil) kapjuk. A 20-klór- zf'-3-ke|tonolk dehidrogénezéstoor pl. forró benzolban 2,3-diklór~5,6-diciano^l,4-nbm2oki.n.onnal a megfelelő (V) képletű (20R)- ill. (2QS)-20-klór-16/5-hidroxi-pregma-il,4-idién-3-cm«feat (R=H) és ecetsavanhidírid/piridirnnel történő acetilezés után az (V) képletű lfi/J-acetitszárniazékokat, (R=acetil) adjak. A leírt reakeiósor új módszer a A '-űpiroszolan alkaloidok olyan lebontására, amely zl4 -3--keto- és zf'^-3-fcéto-<jsoporttal rendelkező eddig ismeretlen 20-!klóroz>otlt pregnán-származékokhoz vezet. Ezek a vegyületek hormonálisán ill. antiihoirmonáli'san ható anyagok, valamint más, farimaikológiailag érdekes szteroidok kiindulási anyagai. Az eljárást az alábbiaíkban egy kiviteli példával közelebbről magyarázzuk. Példa: a) A (II) képleitű (22S :'25R)-22,26-imiino~koleszt-5-én^3/?,16/?-diol az (I) képletű szolasaodinból: 5 g szolaszodint 250 om:i metanolban forrón oldunk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 3 g nátriumfooiiianátltal összekeverj ük. 60 perc elteltével a reákciókeverékbez vizet adunk, a leülepedett csapadékot 14 óra elteltével 0 C°^on leszivaftj.uk , és szárítjuk. Etanoílból átkristályosítva 262^264 C° olvadáspontú (22S : :25R)-22,2:6-imino-!kaleBzt-5-.én-3/?,16/Ő-diolt kapunk, . [a]18 o = —'64,6° (kloroformban) b) A (III) képletű (22S : ,25R)Hl6.^hidrG::>22,-26-iimino.-koleszit-4-en-.3-on (R—H) a (II) képletű (22S : 2i5R)-22,26-immo-koleszt-5-én-.3^,16^-diolból: 1 g (22S : 25R)-22,26-imino-ko!ieszt-5--én-3'/?,16/?-diolnak 20 cm3 vízmentes toluolban és 5 cm3 ciklohexanonban készült oldatához élénk forrás közben 15 percen belül 0,3 g alumíniumizopropi'Iátnak 4 cm3 vízmentes toluolban készült oldatát csepegtetjük, mirnellett egyidejűleg 6 cm3 toluolt, majd még 3 cm 3 toluol! ledesztillálunlk. A lehűlt raafcciófeeverékhez 5 om3 telített vizes Seignette-só oldatot aduník, és vízgőzzel 70 om3 desztillátumot hajtunk át. A visszamaradó reakicióekeverékat metilénkloriddal 5-ször extraháljuk, az egyesített extralkturnokait nátriumszulfáttial szárítjuk, es vákuumban bepámoljuk. A kapott olajat 6 cm3 benzolban oldjuk, és 30 g I. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az oszlop benzol-éter eleggyel végzett elúciója (22S : 25R)-l'6'/?-hidroxi-22,26-Í!mino-'koleszt-4-én-3-ont ad, melynek olvadáspontja aceton-víz keverékből 5 átkristályosítás után 203—204 C°, [a] i9 b = + + 49,3° (kloroformban). c) A (III) képleitű (22S : 25R)-N-kilór-l 6/Miidroxi-22,26-imino^koleszt-4-én-3-on (R=C1) a (III) 10 képletű (22S : 25R)-46/j-4iidroxi-22,2.6-imino-koleszt-4-én-3-onból (R=H): 0,32 g (22S : 25R)-16/?-hÍ!d!TOxi-22,26-imino-koleszt-4-én-3-ont 50 cm3 metilérikitorridban oldunk és —5 és —10 C° közötti hőmérsékleten 15 percen bélül eseppen-15, ként 0,1 g N-iklór-szuikcinimid 10 cm3 meitilénkloridos oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten további 30 perces keverés után 3-szor vízzel kirázzuk, és nátriumszulfát feletti szárítás után vákuumban bepároljuk. Amorf (22S : 20 : 25R)-N4dór-16^hidroxi-22,26-imino-koleszt-4-én-3-©nit kapunk, [G]20 D =—1,9° (kloroformban). d) A (IV) képletű (20R)- és (20S)-2O-klór-16/3--hidroxi-pregn-4-én-3-on (R=H), valamint a 25 (IV) képletű (20R)- és (20S)-20-klór-16'/ff-aoöfcoxi-pregn-4-én-3-on (R=acetil) a (III) képletű (22S : 25R)-N-klór-a6^hidroxi-22,26-imino^ko. leszt-4-én-3-onból (R=C1): 0,3 g (22S : 25R)-N-klór-16jói-hidiroxi-22,2!6-i:mino-kole!Szt-4-én-3-ont 10 cm3 frissen desztillált trifluorecetsavban 0 C°-'0n oldunk, és kivarclombiikban 25 C°-on 15 percig UV-fénnyel besugárzunik argon átvezetése mellett. Ezután az oldószert 20 C°-on vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajos fotolízis-terrnéket 50 om3 metilémkloridban oldjuk és 20 g nátriumhidrogénkanbonát hozzáadása után 30 percig szobahőmérsékleten rázzuk. A leszűrt oldatot vákuumban bepároijuk, a maradékot 5 om3 benzolban oldjuk és 17 g I. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az oszlop 8 : 2 arányú benzol-étee elegygyel történő elúciójánál először 222—.225 C° olvadáspontú (20S)~20-klór-16'/?-hid.roxi-p)regn-4--én-3-ont kapuink, [a]o = + 104° (kloroformban). Ezután a 7 : 3 arányú benzol-éter elegy-45 gyei a 221 — 223 C° olvad áspontú (2OR)-20-klór-lß/j^hidroxi-pregn^en-S-ont kapjuk, [a]20D := = -(- 99,2° (kloroformban). 150 mg (20R)-20-kIór-16/ 5-lhidroxi-pregn-4-én-3-ont 1,5 cm3 vízmentes piridinben oldunk, 1,5 cm3 ecetsavanihi'driddel keverjük össze és Iß óra hosszat állni hagyjuk. A reafcciókeveréket jeges vízibe öntjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel piridinmentesre mossuk és szá-55 rítjuk. Aceton-víz elegyből atkrisitályosítva 183 —.169 C° olvadáspontú (20R)-20-klór-16',ő-acetoxi-pregn-4-én-3-ont ad, [et]lfl D = + 113,5° (kloroformban). A (20S)-szte.reoizomerekfoől az analóg (20S)-20-klóir-l'6: /?^aoetoxi-pregn-4-én-3-on 60 keletkezük, olvadáspont 189—191 C°, [a]20 D — = + 124,2° (kloroformban). e) Az (V) képletű (aOS^Q-klór-ie^-hidroxi-pregna-4,4-dién-3-on (R=JH) és az (V) képletű . 65 (20S)-20^kl lór-16 : /?-acetoxi-pr.egna-l,4-dién-3-on 30 35 40 2
