158381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-vegyületek előállítására
158381 11 12 és egy részletben 2^16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillánsav és 1,68 g (0,02 mól) NaHC03 50 ml vizes oldatát adjuk hozzá. Néhány perc múlva heves széndioxid fejlődés indul meg. A hőmérsékletet 30 percig —(10 C°-on vagy alatta tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre (25 C°) emelkedni 35 perc alatt. A reakcióelegyhaz ez után 60 ml vizet adunk és az acetont vákuumban, 20 C°-on eltávolítjuk. A vizes fázist kétszer 150 ml dietiléterrel extraháljuk, és az éteres fázisokat eldobjuk. A vizes fázis pH^ ját 6 N HCl-val 2-re állítjuk és elegendő menynyiségű aceton hozzáadásaival stabilizáljuk az oldatot. 30 perces, szobahőmérsékleten történő állás után az elegyet kétszer 250 ml éterrel extraháljuk és az éteres fázisokat eldobjuk. A vizes fázis pH-ját 20%-os NaOH-dal 4,7-re állítjuk, majd vákuumban 20 C°-on bekoncentráljuk 25 ml térfogatra. Szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat, majd a vizes oldatot vákuumban 20 C°-on szárazra pároljuk. A termék 6- [D-(—)-a-aminoHa^(3-klór-4-hidroxif enil)-acetamido^penicillánsav 0,03 meg/ml menynyiségben ihhibitálja a Staphilococcus aureus Smith-t, 0,004 mcg/ml koncentrációban a Diploooccus pneumoniae-t és 0,il 25 mcg/ml koncentrációban a Salmonella enteritidis-t. 2. példa: 6-[D-(—)^a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-aoetamidoj-penicillánsav 6,05 g (0,03 mól) D-(—)-2-(3-klór-4-hidroxifenil)-glicin 110 ml térfogatú kevert vizes szuszpenziójához 25 C°-on 1,2 g (0,03 mól) nátriumhidroxid szemcsét adunk. Tiszta oldat keletkezik. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, keverjük és 2,4 g (0,06 mól) NaOH szemcsét adunk hozzá. Teljes oldódás után élénk keverés közben egyszerre 13,6 g (0,08 mól) karbobenziloxikloridot adunk hozzá. 30 perces 0—5 C°-on történő keverés után a pH = 7 lesz, majd néhány csepp 50'%-os vizes NaOH oldattal a pH-t 8—9 értéken tartjuk a következő 30 perces keverés során. 300 ml vizet adunk hozzá és a kapott elegyet 500 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist eldobjuk és a vizes fázist (és a szilárdat) pH = 2-re savanyítjuk 6 N HCl-val és háromszor 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat kétszer 100 ml vízzel, kétszer 250 ml telített Na2 iS0 4 oldattal mossuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így D-(—)-<a-benziloxikarbonil-amino-a-(3-klór-4-hidjroxi! fenil)-eoetsavat kapunk olajos alakban; mely lassan kristályosodik. D-(—)-<a-benziloxikarbonil-amino-CH(3-klór-4--hidroxifenil)-eoetsavat (0,03 mól) 15 ml dimetilformamidban oldunk és 4 csepp 2,6-lutidint adunk hozzá. Az oldatot jégfürdőn 0 C°-ra hűtjük, keverjük és 3,24 g (0,03 mól) klórhangyasavetilésztert adunk hozzá 5 perc alatt. 15 perces keverés után az oldathoz 6,5 g (0,03 mól) 6-aminopenieillánsav 10 ml vizes és 2 ml 2,8--lutidines oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 20 percig jégfürdőn keverjük, a pH-t 2-re állítjuk híg HaSOr-val és az elegyet kétszer 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, majd 30 ml Na2 l00 3 -tal extraháljuk. A vizes NaaCOy-os extráktumot (pH = = 7,5) 20 percig hidrogénatmoszférában 0,315 atm. nyomáson 1 g 30%-os palládiumos oelittel rázatjuk. A szuszpenzió térfogatát vízzel kétszeresére emeljük, és a pH-t kénsawal 2-re állítjuk be. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet kétszer 15 ml metil-izöbutilketonnal és 1 g O. T. aeroszollal extraháljuk. Az extraktum pH-ját trietilaminnal 4,5-re állítjuk, az amorf szilárd fázist szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban P2 O s felett szárítjuk. A termék, a 6-[D-i(—)-«-aminoHa^(3-klór-4-hidroxifenil)-aoetamido]-penicillánsav a Staphilococcus aureus Smith-t 0,032 mcg/ml, az Escherichia coli Juhl-t 4 mcg/ml koncentrációban inhibitálja és orálisan egerekbe adagolva Staphylococcus aureus Smith-re 0,5 mg/kg CDaj értéket mutat. 3. példa: 30 ,6-[D-(—)-2,2-dimetil-4^(3-klór-4-hidröxifenil)-5-oxo-2;(H)-'l -imidazolidinil] jpanicillánsav 4. példa: 6-[D-(—)-2,2-dimetil-4-.(,3-klór-4-hidri0xifenil)-5-oxo-2(H)-l -imidazolidinil] -penicillánsav 3,78 g (0,01 mól) nátrium-D-(—)-N-(2-hidroxi-lTnaftilmetilén)-a-amino-«-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetát 100 ml aeetonos, 5 ml p-dioxános és 3 csepp piridines kevert és hűtött (—10 C°) szuszpenziójához 1,08 g (0,01 mól) klórhangyasav etilésztert (EKC) adunk. Az elegyet 30 10 15 20 0,01 mól 6-[D-(—)-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifeml)-aoetamido]-penicillánsavat 100 ml me-35 tanol és 1,5 ml trietilamin elegyében oldunk, 100 ml aoetont adunk hozzá és 5 órán át keverjük. Ezután az oldatot vákuumban 20 C°-on olajjá pároljuk be. Az olajhoz 25 ml vizet, és 50 ml etilacetátot adunk és a pH-t 40%-os 40 H3 P0 4 -val 3-ra állítjuk be. A vizes fázist NaCldal telítjük és az elegyet összerázzuk. Az etilacetátos fázist Na2 S0 4 felett szárítjuk és vákuumban 20 C°-on kis térfogatra bepároljuk. A kristályos terméket leszűrjük, vizes aceton-45 nal mossuk és szárítjuk. A termék 6-[D-(—)-2,2^imetil-4-(3.-kMr-4^idroxifenil)-5-ioxo-2(H)-l-imidazolidinil]-penicillánsav, 182 C°-on bomlik. A Salmonella anteritidis-t 0,135 mg/ml, Escherichia coli Juhl-t 2 mcg/ml, Streptococcus 50 pyogenas-t 0,004 mcg/ml és a Staphylocuccus aureus Smith-t 0,063 mcg/ml konoentrációban inhibitálja. 60 6
