158381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-vegyületek előállítására
158381 5 Bár néhány reakciónál nem kell vigyázni a használt reagensek moláris arányára, a maximális termelés elérése szempontjából lényeges, hogy az acetont moláris feleslegben alkalmazzuk, az utóbbi jól alkalmazható oldószerként g is. A reakció során víz hasad le és így lényeges, hogy nagyobb mennyiségű víz ne legyen a reakcióelegyhen, A reakcióelegy pH-ja 5 és 9 között változhat, főleg a lúgos oldalon. A pH-t, ha szükséges, ezen a határon belül alká- 10 likus anyag, pl. nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, kaliumhidroxid, káliumkarbonát, ammóniumhidroxid, ammóniumikarbonát, szerves aminők (pl. trietilamin) stb. hozzáadásával állíthatjuk be. A reakció során a hőmérséklet 1S nem kritikus érték. A reakció kielégítően végbemegy szobahőmérsékleten és melegítéssel gyorsítható. így a találmány körébe tartozik a II képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, ami I képletű penicillinnek legalább egyenértékű mennyiségű acetonnal való reagáltatásával történik, legfeljebb csak kis mennyiségű víz jelenlétében, 5—9 pH ér-tékek között, —20 C° és +50 C° hőmérséklethatárok között. Az I képletű vegyületekben a szabad aminocsoportot tartalmazó szénatom aszimmetrikus és így az I és II képletű vegyületek két optikailag aktív alakban (a D- és L-diasztereomerek), valamint a két optikailag aktív forma keverékeként (racém elegy) vannak jelen. A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és • Gram—negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoljuk. Emberek baktériumos fertőzésének kezeléséhez a találmány szerinti vegyületek orálisan vagy perenterálisan adagolhatok, az antibiotikum adagolás hagyományos gyakorlata alapján, 5—60 mg/kg/nap, leginkább 20 mg/kg/nap mennyiségben, felosztott dózisokban, például naponta háromszor vagy négyszer. Adagolhatok dózisegységekben, melyek pl. 152, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak;, használatos fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy excipiens anyagokkal együtt. A dózisegységek lehetnek •folyékony készítmények, pl. oldatok, diszperziók vagy emulziók, vagy szilárdak, pl. tabletták, kapszulák stb. A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban a biológiai hatás megvilágítására az alábbiakban adunk részletes tájékoztatást: A 6-[D-(—)-a-^amino-7a-i(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamddoj-penicillánsav (hidroklorid só) és a D(—)-«-aminobenzilpenicillin (nátrium só) in vitro baktériumellenes aktivitását hasonlítottuk össze csőhígításos módszerrel különböző Streptomyces pyogenes és Diplococcus pneumoniae törzsekre. A következő eredményeket kaptuk: 20 25 30 40 45 50 55 6 Minimális inhibitor koncentráció mog/ml 6-[D-(_)-cH(3-klór-4-hidroxi- u -(—h«-fenilí-acet--^1110 ^ 11 -amido]- f^f. -penicillán- lm ) (na jf J " sav (hid- um s °) roklorid) Mikroorganizmus St. pyogenes A9604 St. pyogenes Ali5O40 St. pyogenes A20065 St. pyogenes A20066 St. pyogenes A20197 St. pyogenes A20198 St. pyogenes A20U99 St. pyogenes A20200 St. pyogenes A20201 St. pyogenes A20202 D. pneumoniae A9585 D. pneumoniae A15059 D. pneumoniae AI 5066 D. pneumoniae A15069 D. pneumoniae A15070 D. pneumoniae A2Q158 D. pneumoniae A20159 D. pneumoniae A2O160 D. pneumoniae A2Ö161 D. pneumoniae A20162 ' Ezekből az adatokból világosan kitűnik, hogy az általunk előállított penicillin lényegesen hatékonyabb számos patogén mikroorganizmusra, mint a kereskedelmi forgalomban levő igen aktív penicillin. A találmány szerinti vegyület kiemelkedő aktivitásának ilusztrálására készítettük az alábbi táblázatot, amely a 6-[D-(—)-a-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-;aoetamido]-penicillánsav hidrokloridjának minimális inhibitor koncentrációit mutatja más mikroorganizmusok széles körére. Minimális inhibitor koncentráció mcg/mg ,016 .016 .008 .016 .008 .016 .008 .016 0.13 0.13 .008 .016 .008 .016 .008 .016 .016 .016 .008 .016 .008 .008 .002 .008 nincs növ. nincs növ .016 .03 .008 .016 .004 .008 .016 .03 .016 .03 .016 .03 .016 .03 Mikroorganizmus D. pneumoniae + 5% szérum S. aureus Smith + 50% szérum S. aureus Smith Sal. enteritidis K. pneumoniae AI 5130 Pr. mirabilis .004 .03 .03 .125 .08 .3 60 65 Orális abszorpcióra vonatkozó adatok A 6-[D-i(—)^a-^amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)acetamidoj-penicillánsav (hidroklorid) és a D-(—)-a-aminóbenzilpenicillin (trihidrát) egerek-3
